Pembrolizumab neoadyuvante + decitabina seguido de quimioterapia neoadyuvante estándar para cáncer de mama HER2 localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma invasivo de mama diagnosticado mediante biopsia con aguja gruesa
• Se determinó que el cáncer de mama es HER2 negativo según las pautas actuales de HER2 de la Sociedad Estadounidense de Oncólogos Clínicos/Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO/CAP) (si se realizó IHC, IHC 0 o 1+; si hibridación in situ con fluorescencia [FISH] u otra en prueba de hibridación in situ, relación HER2/CEP17 de sonda dual < 2,0 con un número medio de copias de HER2 < 4,0 señales/célula)

• El cáncer de mama determinado como receptor de hormonas positivo o receptor de hormonas negativo se define de la siguiente manera:

  • Receptor hormonal positivo: ≥ 10 % de tinción por IHC para el receptor de estrógeno (ER) o el receptor de progesterona (PgR)
  • Receptor hormonal negativo: < 10 % de tinción por IHC para ER y PgR

• Cáncer de mama localmente avanzado definido como cualquiera de los siguientes según los criterios de estadificación del Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC):

  • T2 basado en mediciones tumorales mediante examen físico o imágenes y con ganglios linfáticos regionales clínicamente positivos (cN1 o cN2), independientemente del estado del receptor hormonal
  • Pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales negativos con un tamaño tumoral de 3-5 cm medido por examen físico o imagenología con ganglios linfáticos regionales clínicamente negativos (cN0)
  • Cualquier T3 basado en mediciones tumorales mediante examen físico o imágenes
  • Cualquier T4 (incluido el cáncer de mama inflamatorio), independientemente del estado del receptor hormonal

• Los ganglios linfáticos axilares ipsilaterales deben evaluarse mediante resonancia magnética o ecografía dentro de las 12 semanas anteriores al registro del estudio para determinar el estado clínico de los ganglios. Si las imágenes son sospechosas o anormales, se requiere una FNA o una biopsia central de los ganglios cuestionables en las imágenes. El estado de los ganglios debe clasificarse de acuerdo con los siguientes criterios:

  • Estado ganglionar - negativo

    • Las imágenes de la axila son negativas; O
    • Las imágenes de la axila son sospechosas o anormales Y FNA o biopsia central es negativa.

  • Estado ganglionar - positivo

    • La FNA o biopsia central de ganglio(s) es citológica o histológicamente sospechosa o positiva
• Imágenes mamarias realizadas antes del registro en el estudio de la siguiente manera:
• Mama homolateral - dentro de las 12 semanas
• Mama contralateral - dentro de las 24 semanas
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1

• Función adecuada de la médula ósea como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3
  • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
• Función renal adecuada como se define a continuación:
• Creatinina sérica ≤ límite superior normal (ULN) para el laboratorio o una depuración de creatinina calculada ≥ 60 ml/min

• Función hepática adecuada como se define a continuación:

  • Bilirrubina total ≤ ULN para el laboratorio
  • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 1,5 x ULN para el laboratorio
  • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 x ULN para el laboratorio
  • Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN para el laboratorio Nota: si ALP es > 1,5 x ULN, se requieren imágenes para descartar metástasis óseas y hepáticas.
• La evaluación de la FEVI (es decir, ecocardiograma 2-D o exploración MUGA) realizada dentro de las 12 semanas anteriores al registro del estudio indica una FEVI ≥ 50 %, independientemente del límite inferior normal del centro de imágenes cardíacas.
• Las mujeres que no son posmenopáusicas o que no se han sometido a una histerectomía deben tener una prueba de embarazo en suero negativa documentada dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Nota: Posmenopáusica se define como cualquiera de los siguientes:

• Edad ≥ 60 años
• Edad < 60 años y amenorreica durante al menos 1 año con hormona estimulante del folículo (FSH) y niveles plasmáticos de estradiol en el rango posmenopáusico

• Ovariectomía bilateral

  • Una paciente que es una mujer en edad fértil (WCBP) y un paciente masculino con una pareja que es una WCBP deben aceptar usar un método médicamente aceptado para prevenir el embarazo durante la inmunoterapia y la quimioterapia neoadyuvante y hasta después de completar la cirugía de mama o, para pacientes que no reciben quimioterapia neoadyuvante, durante un mínimo de 6 meses después de la última dosis de pembrolizumab o decitabina
  • Capacidad para comprender y disposición para firmar el formulario de consentimiento

Criterio de exclusión:

• Tratamiento del cáncer de mama para el cáncer de mama actualmente diagnosticado, incluida la radioterapia, la quimioterapia, la terapia dirigida o la terapia endocrina antes del registro en el estudio
• Administración de una vacuna viva dentro de los 30 días previos al inicio del tratamiento del estudio Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Administración de un anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o al inicio) de EA debido a un anticuerpo monoclonal administrado más de 4 semanas antes
• Administración de cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio
• Evidencia de enfermedad metastásica lo suficientemente extensa como para descartar la consideración de una cirugía definitiva posterior para el tumor primario
• Antecedentes de cáncer de mama invasivo ipsilateral o carcinoma ductal in situ ipsilateral (DCIS) Nota: Los pacientes con antecedentes de carcinoma lobulillar in situ ipsilateral (LCIS) son elegibles.
• Antecedentes de trasplante alogénico o de órgano sólido
• Terapia previa para cualquier neoplasia maligna con antraciclina o taxano para las cohortes A y B y carboplatino para la cohorte A

• Enfermedad cardíaca que impediría la administración de los medicamentos incluidos en el régimen de tratamiento del estudio, incluidos, entre otros:

  • Angina de pecho que requiere el uso actual de medicación antianginosa
  • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
  • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
  • Enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca; y pericarditis sintomática
• Trastorno del sistema nervioso (es decir, parestesia, neuropatía motora periférica o neuropatía sensorial periférica) ≥ grado 2, según CTCAE v5.0
• Administración o condición que requiera la administración de terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio Excepción: Los pacientes con condiciones que pueden manejarse con esteroides equivalentes o menores a una dosis oral de prednisona de 10 mg diarios no ser excluido del estudio.
• Terapia previa para este cáncer con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o cualquier otro agente inmunomodulador
• Hipersensibilidad conocida o presunta a decitabina o pembrolizumab (o a cualquiera de sus excipientes)
• Inmunodeficiencia diagnosticada, por ejemplo, virus de inmunodeficiencia humana (VIH)

• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores) o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores Nota: Pacientes con las condiciones o historial médico enumerados a continuación NO están excluidos de este estudio.

  • vitíligo
  • Asma/atopia infantil resuelta
  • Requerimiento de uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides o esteroides tópicos
  • Hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal
  • Síndrome de Sjogren
• Historia conocida o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa
• Antecedentes conocidos de bacillus tuberculosis (TB) activo
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico
• Hepatitis B o C activa conocida
• Embarazo o lactancia
• Diagnóstico o tratamiento para otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores al registro del estudio, con las siguientes excepciones: resección completa de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel, cualquier neoplasia maligna in situ y cáncer de próstata de bajo riesgo después de la terapia curativa
• Condición médica, psicológica o social que, en opinión del investigador, puede aumentar el riesgo del paciente o limitar el cumplimiento del paciente con los requisitos del estudio.