Transplantace stolice pro léčbu inzulínové rezistence u morbidně obézních pacientů

Související poruchy morbidní obezity a diabetu 2. typu (T2D) jsou hlavním a rostoucím problémem veřejného zdraví v Kanadě. Zpráva Kanadské agentury veřejného zdraví z roku 2011, Obezita v Kanadě, ukázala, že 5,1 % a 2,7 % Kanaďanů mělo obezitu II. třídy (index tělesné hmotnosti (BMI) 35,0–39,9) a III (BMI >40 kg/m2). Morbidní obezita je spojena nejen s T2D (až 42 % morbidně obézních pacientů), ale také s kardiovaskulárními komplikacemi, nealkoholickým ztučněním jater a spánkovou apnoe, přičemž prevalence psychiatrických poruch, zejména deprese a úzkosti, je vysoká. populace. Vzhledem k tomu, že morbidní obezita je velmi obtížně léčitelná, jsou nutná drastická opatření a bariatrická chirurgie je často jedinou schůdnou možností léčby. Bariatrická chirurgie je v dnešní době často prováděný výkon (asi 400 operací/rok v Univerzitní zdravotnické síti (UHN)) a existují různé techniky, včetně bandáže žaludku, sleeve gastrektomie a bypassu žaludku Roux-en-Y. Z těchto postupů se zlatým standardem stal žaludeční bypass Roux-en-Y, který je vysoce účinný při navození dlouhodobého úbytku hmotnosti a zlepšení nebo dokonce vyřešení všech komorbidit spojených s obezitou. Bariatrická chirurgie je však invazivní, nákladná, má riziko komplikací a vyžaduje celoživotní závazek k omezené dietě. Značná část pacientů s morbidní obezitou proto není ochotna podstoupit zákrok a malá část je z výkonu vyloučena kvůli jiným fyzickým nebo duševním zdravotním problémům. Bariatrická chirurgie navíc v závislosti na systému zdravotní péče nemusí být dostupné velké části pacientů. S ohledem na celosvětově rostoucí míru obezity a morbidní obezity jsou naléhavě zapotřebí levnější a méně invazivní alternativy bariatrické chirurgie.

I když obezita z velké části vyplývá z nerovnováhy mezi příjmem a výdejem energie, ukázalo se, že několik faktorů, včetně genetického pozadí, může způsobit, že jednotlivci jsou náchylní k obezitě. V poslední době se zkoumá úloha střevního mikrobiomu. Ukázalo se, že obézní lidé mají střevní mikrobiom a metagenom, které se výrazně liší od štíhlých kontrol, a to platí dokonce i u jednovaječných dvojčat, která jsou pro obezitu nesouhlasná. Navíc pacienti s T2D mají jiný střevní mikrobiom než kontroly. Práce provedené na hlodavcích ukázaly, že transplantace fekální mikrobioty (FMT) z hubených zvířat na obézní (a naopak) může ovlivnit tukovou hmotu a parametry metabolického syndromu. Je tedy možné, že FMT může být přínosem pro lidskou obezitu se souvisejícími metabolickými abnormalitami. FMT se stává standardní terapií pro pacienty s refrakterní kolitidou Clostridium difficile a může se stát možností léčby u jiných gastrointestinálních poruch. Pouze jedna studie na lidech (n=9) zkoumala FMT od štíhlých subjektů po obézní pacienty (~BMI 35 kg/m2) s metabolickým syndromem a prokázala zlepšení citlivosti na inzulín. Celkově vzato nás tyto velmi vzrušující výsledky vedly k hypotéze, že FMT od zdravých štíhlých dárců může účinně vyvolat metabolické zlepšení (tj. inzulinová rezistence (IR)) a ztráta hmotnosti) odlišnými mechanismy zprostředkovanými specifickými mikroby. Vyšetřovatelé to budou zkoumat v jednocentrické, dvojitě zaslepené, randomizované kontrolované studii s paralelními skupinami (RCT).

Kromě toho objevující se důkazy ukazují, že střevní mikrobiom prostřednictvím osy střevo-mozek může ovlivnit poruchy nálady. První studie na zvířatech naznačují, že FMT může přenášet depresi a úzkost, a proto FMT od zdravých jedinců může poskytnout určité výhody. Vyšetřovatelé proto také posoudí, zda FMT ovlivňuje depresi a úzkost, které jsou vysoce rozšířené u obézních pacientů. A konečně, náš tým Grant týmu kanadských institutů pro výzkum zdraví (CIHR), který podporuje tuto RCT, také studuje potenciální vztah mezi obezitou, T2D a orálním mikrobiomem (OM). Vzhledem k tomu, že mikroby přítomné ve slinách jsou polykány ve významném množství – asi 10^12 orálních bakterií denně – a že to může ovlivnit složení střevního mikrobiomu, výzkumníci také zkoumají potenciální vztah mezi orálním a střevním mikrobiomem a jejich asociacemi. s obezitou a T2D. Protokol FMT nám dává jedinečnou příležitost dále posoudit tento potenciální vztah a určit, zda FMT může změnit OM zlepšením obezity a metabolických parametrů. To nebylo dříve studováno u zvířat nebo lidí.

Cílem této RCT je posoudit, zda FMT ze zdravých štíhlých jedinců do morbidně obézních pacientů s IR, kteří odmítají bariatrickou operaci, vede k 1) zlepšení metabolických parametrů: IR, BMI a dalších parametrů souvisejících s obezitou; 2) zlepšení poruch nálady: skóre deprese a úzkosti; 3) změny střevního mikrobiomu a metabolomu. 4) Kromě toho, posouzením OM pomocí protokolu FMT a kombinací těchto výsledků s výsledky našich dalších protokolů u podobné populace pacientů procházejících bariatrickou chirurgií, výzkumníci prozkoumají vztah mezi orálním/střevním mikrobiomem a obezitou/metabolickým parametry. 5) Kromě toho, jak je plánováno v našem týmovém grantu CIHR, výzkumníci použijí FMT od štíhlých dárců a přenesou je do obézních myší k posouzení účinku FMT na mechanismy související s metabolismem glukózy. Tyto dodatečné experimenty nejsou součástí tohoto protokolu, ale jsou stručně zmíněny, protože vzorky stolice a údaje od pacientů a dárců účastnících se studie FMT budou použity pro ostatní studie v našem týmovém grantu CIHR.

Význam. Počet obézních pacientů celosvětově roste. Vyšetřovatelé zde zkoumají řešení „lékařského bypassu“ k léčbě 40–50 % obézních pacientů, kteří splňují kritéria stanovená Národním institutem zdraví (NIH) pro bariatrickou chirurgii (12, 36), ale klesají (13), popř. mnohem větší populace obézních pacientů (BMI 30-40 kg/m2), u kterých nemusí být zvažována chirurgická léčba.