Afføringstransplantation til behandling af insulinresistens hos sygeligt overvægtige patienter

De koblede lidelser med sygelig fedme og type 2-diabetes (T2D) er et stort og voksende folkesundhedsproblem i Canada. Public Health Agency of Canadas rapport fra 2011, Obesity in Canada, viste, at 5,1 % og 2,7 % af canadierne havde fedmeklasse II (body mass index (BMI) 35,0-39,9) og III (BMI >40 kg/m2). Sygelig fedme er forbundet med ikke kun T2D (op til 42 % af sygeligt overvægtige patienter), men også kardiovaskulære komplikationer, ikke-alkoholisk fedtleversygdom og søvnapnø, og forekomsten af ​​psykiatriske lidelser, især depression og angst, er høj i dette befolkning. Da sygelig fedme er meget vanskelig at behandle, kræves drastiske foranstaltninger, og fedmekirurgi er ofte den eneste brugbare behandlingsmulighed. Fedmekirurgi er i dag en hyppigt udført procedure (ca. 400 operationer/år på University Health Network (UHN)), og der er forskellige teknikker, herunder gastrisk banding, ærmegatrektomi og Roux-en-Y gastrisk bypass. Af disse procedurer er Roux-en-Y gastrisk bypass-operation blevet guldstandarden, og den er yderst effektiv til at fremkalde langsigtet vægttab og forbedre eller endda afhjælpe alle fedme associerede komorbiditeter. Fedmekirurgi er imidlertid invasiv, dyr, har en risiko for komplikationer og kræver livslang forpligtelse til en begrænset diæt. Derfor er en betydelig del af patienter med sygelig fedme ikke villige til at gennemgå proceduren, og en lille del er udelukket fra proceduren på grund af andre fysiske eller psykiske helbredsproblemer. Derudover, afhængigt af sundhedssystemet, vil fedmekirurgi muligvis ikke være tilgængelig for en stor del af patienterne. Med hensyn til den stigende grad af fedme og sygelig fedme på verdensplan, er der et presserende behov for billigere og mindre invasive alternativer til fedmekirurgi.

Selvom fedme i høj grad skyldes en ubalance mellem energiindtag og energiforbrug, har det vist sig, at flere faktorer, herunder den genetiske baggrund, kan gøre individer modtagelige for fedme. Senest har tarmmikrobiomets rolle været under undersøgelse. Det har vist sig, at overvægtige mennesker har et intestinalt mikrobiom og metagenom, der er væsentligt forskelligt fra magre kontroller, og dette er endda tilfældet hos enæggede tvillinger, der er uenige for fedme. Derudover har patienter med T2D et andet tarmmikrobiom end kontroller. Arbejde udført i gnavere viste, at fækal mikrobiotatransplantation (FMT) fra magre til fede dyr (og omvendt) kan påvirke fedtmassen og parametrene for det metaboliske syndrom. Det er således muligt, at FMT kan gavne menneskelig fedme med relaterede metaboliske abnormiteter. FMT er ved at blive standardbehandling for patienter med refraktær Clostridium difficile colitis og kan blive en behandlingsmulighed ved andre gastrointestinale lidelser. Kun én human undersøgelse (n=9) undersøgte FMT fra magre personer til overvægtige patienter (~BMI 35 kg/m2) med metabolisk syndrom og viste forbedring i insulinfølsomhed. Samlet set førte disse meget spændende resultater os til at antage, at FMT fra sunde magre donorer effektivt kunne inducere metabolisk forbedring (dvs. insulinresistens (IR)) og vægttab) ved forskellige mikrobespecifikke medierede mekanismer. Efterforskerne vil undersøge dette i et enkeltcenter, dobbeltblindt, randomiseret kontrolleret parallelgruppeforsøg (RCT).

Desuden viser nye beviser, at tarmmikrobiomet gennem tarm-hjerne-aksen kan påvirke humørforstyrrelser. Første dyreforsøg tyder på, at FMT kan overføre depression og angst, og derfor kan FMT fra raske individer give nogle fordele. Derfor vil efterforskerne også vurdere, om FMT påvirker depression og angst, som er meget udbredt hos overvægtige patienter. Endelig studerer vores Canadian Institutes for Health Research (CIHR) Team Grant, som understøtter denne RCT, også det potentielle forhold mellem fedme, T2D og det orale mikrobiom (OM). I betragtning af, at mikrober, der er til stede i spyttet, sluges i betydeligt antal - omkring 10^12 orale bakterier om dagen - og at dette kan påvirke sammensætningen af ​​tarmmikrobiomet, undersøger efterforskerne også det potentielle forhold mellem oralt og intestinalt mikrobiom og deres associationer med fedme og T2D. At have en FMT-protokol giver os den unikke mulighed for yderligere at vurdere dette potentielle forhold og afgøre, om FMT kan ændre OM ved at forbedre fedme og metaboliske parametre. Dette er ikke tidligere undersøgt hos dyr eller mennesker.

Formålet med denne RCT er at vurdere, om FMT fra sunde magre individer til sygeligt overvægtige patienter med IR, som afslår fedmekirurgi, fører til 1) forbedring af metaboliske parametre: IR, BMI og andre fedmerelaterede parametre; 2) forbedring af humørsygdomme: depression og angstscore; 3) ændringer i tarmens mikrobiom og metabolom. 4) Derudover, ved at vurdere OM gennem FMT-protokollen og ved at kombinere disse resultater med resultaterne af vores andre protokoller i en lignende patientpopulation, der gennemgår fedmekirurgi, vil efterforskerne undersøge forholdet mellem oral/tarmmikrobiom og fedme/metabolisk parametre. 5) Ydermere, som planlagt i vores CIHR Team Grant, vil efterforskerne bruge FMT fra de magre donorer og overføre til fede mus for at vurdere effekten af ​​FMT på mekanismer relateret til glukosemetabolisme. Disse yderligere eksperimenter er ikke en del af denne protokol, men nævnes kort, da afføringsprøver og data fra de patienter og donorer, der deltager i FMT-forsøget, vil blive brugt til de andre undersøgelser i vores CIHR Team Grant.

Betydning. Antallet af overvægtige patienter vokser på verdensplan. Efterforskerne undersøger her en 'medicinsk bypass'-løsning til behandling af de 40-50 % af overvægtige patienter, der opfylder kriterierne fastsat af National Institutes for Health (NIH) for fedmekirurgi (12, 36), men falder (13), eller den meget større population af overvægtige patienter (BMI 30-40 kg/m2), som måske ikke kommer i betragtning til kirurgisk behandling.