Transplante de fezes para tratamento de resistência à insulina em pacientes com obesidade mórbida

Os distúrbios acoplados de obesidade mórbida e diabetes tipo 2 (DM2) são um grande e crescente problema de saúde pública no Canadá. O relatório da Public Health Agency of Canada 2011, Obesity in Canada, mostrou que 5,1% e 2,7% dos canadenses tinham obesidade classe II (índice de massa corporal (IMC) 35,0-39,9) e III (IMC >40 kg/m2), respectivamente. A obesidade mórbida está associada não apenas com DM2 (até 42% dos pacientes com obesidade mórbida), mas também com complicações cardiovasculares, doença hepática gordurosa não alcoólica e apneia do sono, e a prevalência de transtornos psiquiátricos, particularmente depressão e ansiedade, é alta neste população. Como a obesidade mórbida é muito difícil de tratar, medidas drásticas são necessárias e a cirurgia bariátrica costuma ser a única opção de tratamento viável. A cirurgia bariátrica é hoje um procedimento realizado com frequência (cerca de 400 cirurgias/ano na Rede Universitária de Saúde (UHN)), e existem diferentes técnicas, incluindo banda gástrica, gastrectomia vertical e bypass gástrico em Y de Roux. Desses procedimentos, a cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux tornou-se o padrão-ouro e é altamente eficaz na indução de perda de peso a longo prazo e na melhora ou mesmo na resolução de todas as comorbidades associadas à obesidade. No entanto, a cirurgia bariátrica é invasiva, cara, tem risco de complicações e requer compromisso ao longo da vida com uma dieta restrita. Portanto, uma proporção significativa de pacientes com obesidade mórbida não está disposta a se submeter ao procedimento e uma pequena proporção é excluída do procedimento devido a outros problemas de saúde física ou mental. Além disso, dependendo do sistema de saúde, a cirurgia bariátrica pode não estar disponível para uma grande proporção de pacientes. Considerando as crescentes taxas de obesidade e obesidade mórbida em todo o mundo, alternativas menos dispendiosas e menos invasivas à cirurgia bariátrica são urgentemente necessárias.

Embora a obesidade resulte em grande parte de um desequilíbrio entre a ingestão e o gasto de energia, foi demonstrado que vários fatores, incluindo o histórico genético, podem tornar os indivíduos suscetíveis à obesidade. Mais recentemente, o papel do microbioma intestinal tem sido investigado. Foi demonstrado que pessoas obesas têm um microbioma e metagenoma intestinal significativamente diferentes dos controles magros, e isso é verdade até mesmo em gêmeos idênticos discordantes para obesidade. Além disso, os pacientes com DM2 têm um microbioma intestinal diferente dos controles. O trabalho feito em roedores mostrou que o transplante de microbiota fecal (FMT) de animais magros para obesos (e vice-versa) pode afetar a massa gorda e os parâmetros da síndrome metabólica. Portanto, é possível que o FMT possa beneficiar a obesidade humana com anormalidades metabólicas relacionadas. A FMT está se tornando a terapia padrão para pacientes com colite refratária por Clostridium difficile e pode se tornar uma opção de tratamento em outros distúrbios gastrointestinais. Apenas um estudo em humanos (n=9) investigou o FMT de indivíduos magros a pacientes obesos (~IMC 35 kg/m2) com síndrome metabólica e mostrou melhora na sensibilidade à insulina. Tomados em conjunto, esses resultados muito empolgantes nos levaram a supor que o FMT de doadores magros saudáveis ​​poderia efetivamente induzir a melhora metabólica (ou seja, resistência à insulina (IR)) e perda de peso) por distintos mecanismos mediados por micróbios específicos. Os investigadores examinarão isso em um estudo de grupo paralelo (ECR) controlado randomizado, duplo-cego, de centro único.

Além disso, evidências emergentes mostram que o microbioma intestinal, por meio do eixo intestino-cérebro, pode influenciar os transtornos de humor. Os primeiros estudos em animais sugerem que o FMT pode transferir depressão e ansiedade e, portanto, o FMT de indivíduos saudáveis ​​pode fornecer alguns benefícios. Portanto, os pesquisadores também avaliarão se o FMT influencia a depressão e a ansiedade, que são altamente prevalentes em pacientes obesos. Por fim, nossa equipe de concessão dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (CIHR), que apóia este RCT, também está estudando a possível relação entre obesidade, DM2 e o microbioma oral (OM). Considerando que os micróbios presentes na saliva são engolidos em números significativos - cerca de 10^12 bactérias orais por dia - e que isso pode influenciar a composição do microbioma intestinal, os pesquisadores também estão explorando a possível relação entre o microbioma oral e intestinal e suas associações com obesidade e DM2. Ter um protocolo FMT nos dá a oportunidade única de avaliar ainda mais essa relação potencial e determinar se o FMT pode alterar a OM, melhorando a obesidade e os parâmetros metabólicos. Isso não foi previamente estudado em animais ou humanos.

Os objetivos deste RCT são avaliar se o FMT de indivíduos magros saudáveis ​​em pacientes obesos mórbidos com RI que recusam a cirurgia bariátrica leva a 1) melhora nos parâmetros metabólicos: RI, IMC e outros parâmetros relacionados à obesidade; 2) melhora nos transtornos de humor: escores de depressão e ansiedade; 3) alterações no microbioma e metaboloma intestinal. 4) Além disso, avaliando o MO por meio do protocolo FMT e combinando esses resultados com os resultados de nossos outros protocolos em uma população de pacientes semelhante passando por cirurgia bariátrica, os investigadores explorarão a relação entre microbioma oral/intestinal e obesidade/metabólica parâmetros. 5) Além disso, conforme planejado em nosso CIHR Team Grant, os investigadores usarão o FMT dos doadores magros e transferirão para camundongos obesos para avaliar o efeito do FMT nos mecanismos relacionados ao metabolismo da glicose. Esses experimentos adicionais não fazem parte deste protocolo, mas são mencionados brevemente, pois as amostras de fezes e os dados dos pacientes e doadores que participam do estudo FMT serão usados ​​para os outros estudos em nosso CIHR Team Grant.

Significado. O número de pacientes obesos está crescendo em todo o mundo. Os investigadores estão examinando aqui soluções de um 'bypass médico' para tratar 40-50% dos pacientes obesos que atendem aos critérios estabelecidos pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) para cirurgia bariátrica (12, 36), mas declinam (13), ou a população muito maior de pacientes obesos (IMC 30-40 kg/m2) que pode não ser considerada para tratamento cirúrgico.