Transplantacja stolca w leczeniu insulinooporności u pacjentów z otyłością olbrzymią

Zaburzenia związane z chorobliwą otyłością i cukrzycą typu 2 (T2D) są głównym i narastającym problemem zdrowia publicznego w Kanadzie. Raport Kanadyjskiej Agencji Zdrowia Publicznego z 2011 r., Otyłość w Kanadzie, wykazał, że 5,1% i 2,7% Kanadyjczyków miało otyłość II stopnia (wskaźnik masy ciała (BMI) 35,0-39,9) i III (BMI >40 kg/m2), odpowiednio. Ogromna otyłość jest związana nie tylko z cukrzycą typu 2 (do 42% chorobliwie otyłych pacjentów), ale także z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby i bezdechem sennym, a częstość występowania zaburzeń psychicznych, zwłaszcza depresji i lęku, jest wysoka w tej grupie wiekowej. populacja. Ponieważ chorobliwa otyłość jest bardzo trudna do leczenia, konieczne są drastyczne środki, a chirurgia bariatryczna jest często jedyną realną opcją leczenia. Chirurgia bariatryczna jest obecnie często wykonywaną procedurą (około 400 operacji rocznie w Uniwersyteckiej Sieci Zdrowia (UHN)) i istnieją różne techniki, w tym opaska żołądka, rękawowa resekcja żołądka i pomostowanie żołądka Roux-en-Y. Spośród tych procedur operacja pomostowania żołądka Roux-en-Y stała się złotym standardem i jest wysoce skuteczna w wywoływaniu długoterminowej utraty wagi i poprawie, a nawet rozwiązaniu wszystkich chorób współistniejących związanych z otyłością. Jednak chirurgia bariatryczna jest inwazyjna, kosztowna, niesie ze sobą ryzyko powikłań i wymaga przestrzegania przez całe życie restrykcyjnej diety. Dlatego znaczna część pacjentów z otyłością olbrzymią nie chce poddać się zabiegowi, a niewielka część jest wykluczona z zabiegu z powodu innych problemów ze zdrowiem fizycznym lub psychicznym. Ponadto, w zależności od systemu opieki zdrowotnej, chirurgia bariatryczna może nie być dostępne dla dużej części pacjentów. Biorąc pod uwagę rosnące wskaźniki otyłości i otyłości olbrzymiej na całym świecie, pilnie potrzebne są tańsze i mniej inwazyjne alternatywy dla chirurgii bariatrycznej.

Chociaż otyłość w dużej mierze wynika z braku równowagi między poborem energii a wydatkami energetycznymi, wykazano, że kilka czynników, w tym podłoże genetyczne, może sprawić, że osoby będą podatne na otyłość. Ostatnio badano rolę mikrobiomu jelitowego. Wykazano, że osoby otyłe mają mikrobiom jelitowy i metagenom znacznie różniący się od szczupłych osób z grupy kontrolnej, i dotyczy to nawet bliźniaków jednojajowych niezgodnych pod względem otyłości. Ponadto pacjenci z T2D mają inny mikrobiom jelitowy niż grupa kontrolna. Prace przeprowadzone na gryzoniach wykazały, że przeszczep mikroflory kałowej (FMT) od zwierząt szczupłych do otyłych (i odwrotnie) może wpływać na masę tkanki tłuszczowej i parametry zespołu metabolicznego. Jest zatem możliwe, że FMT może korzystnie wpływać na otyłość u ludzi z powiązanymi nieprawidłowościami metabolicznymi. FMT staje się standardową terapią pacjentów z opornym na leczenie zapaleniem jelita grubego wywołanym przez Clostridium difficile i może stać się opcją leczenia innych zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Tylko jedno badanie na ludziach (n=9) dotyczyło FMT od osób szczupłych do otyłych (~BMI 35 kg/m2) z zespołem metabolicznym i wykazało poprawę wrażliwości na insulinę. Podsumowując, te bardzo ekscytujące wyniki doprowadziły nas do postawienia hipotezy, że FMT od zdrowych, szczupłych dawców może skutecznie wywołać poprawę metaboliczną (tj. oporność na insulinę (IR)) i utrata masy ciała) przez odrębne mechanizmy, w których pośredniczą specyficzne drobnoustroje. Badacze zbadają to w jednoośrodkowym, podwójnie ślepym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu w grupach równoległych (RCT).

Co więcej, pojawiające się dowody wskazują, że mikrobiom jelitowy, poprzez oś jelitowo-mózgową, może wpływać na zaburzenia nastroju. Pierwsze badania na zwierzętach sugerują, że FMT może przenosić depresję i lęk, a zatem FMT od zdrowych osób może przynieść pewne korzyści. W związku z tym badacze ocenią również, czy FMT wpływa na depresję i lęki, które często występują u otyłych pacjentów. Wreszcie, nasz grant zespołu Canadian Institutes for Health Research (CIHR), który wspiera ten RCT, również bada potencjalny związek między otyłością, T2D i mikrobiomem jamy ustnej (OM). Biorąc pod uwagę, że drobnoustroje obecne w ślinie są połykane w znacznych ilościach – około 10^12 bakterii jamy ustnej dziennie – i że może to wpływać na skład mikrobiomu jelitowego, badacze badają również potencjalny związek między mikrobiomem jamy ustnej i jelit oraz ich powiązaniami. z otyłością i T2D. Posiadanie protokołu FMT daje nam wyjątkową okazję do dalszej oceny tego potencjalnego związku i ustalenia, czy FMT może zmienić OM poprzez poprawę otyłości i parametrów metabolicznych. Nie badano tego wcześniej na zwierzętach ani na ludziach.

Celem tego RCT jest ocena, czy FMT od zdrowych szczupłych osób do chorobliwie otyłych pacjentów z IR, którzy odrzucają operację bariatryczną, prowadzi do 1) poprawy parametrów metabolicznych: IR, BMI i innych parametrów związanych z otyłością; 2) poprawa w zakresie zaburzeń nastroju: skala depresji i lęku; 3) zmiany mikrobiomu jelitowego i metabolomu. 4) Ponadto, oceniając OM za pomocą protokołu FMT i łącząc te wyniki z wynikami naszych innych protokołów w podobnej populacji pacjentów przechodzących operację bariatryczną, badacze zbadają związek między mikrobiomem jamy ustnej/jelit i otyłością/metabolizmem parametry. 5) Ponadto, zgodnie z planem w ramach grantu zespołowego CIHR, badacze wykorzystają FMT od szczupłych dawców i przeniosą je do otyłych myszy, aby ocenić wpływ FMT na mechanizmy związane z metabolizmem glukozy. Te dodatkowe eksperymenty nie są częścią tego protokołu, ale są pokrótce wspomniane, ponieważ próbki kału i dane od pacjentów i dawców biorących udział w badaniu FMT zostaną wykorzystane do innych badań w ramach naszego grantu zespołu CIHR.

Znaczenie. Liczba otyłych pacjentów rośnie na całym świecie. Badacze badają tutaj rozwiązania „by-passów medycznych” do leczenia 40-50% otyłych pacjentów, którzy spełniają kryteria ustalone przez National Institutes for Health (NIH) dla chirurgii bariatrycznej (12, 36), ale spadają (13), lub znacznie większa populacja pacjentów otyłych (BMI 30-40 kg/m2), którzy mogą nie być brani pod uwagę do leczenia chirurgicznego.