Ontlastingstransplantatie voor de behandeling van insulineresistentie bij patiënten met morbide obesitas

De gekoppelde aandoeningen morbide obesitas en diabetes type 2 (T2D) vormen een groot en groeiend probleem voor de volksgezondheid in Canada. Het rapport van de Public Health Agency of Canada uit 2011, Obesity in Canada, toonde aan dat 5,1% en 2,7% van de Canadezen zwaarlijvigheid klasse II had (body mass index (BMI) 35,0-39,9) en III (BMI >40 kg/m2), respectievelijk. Morbide obesitas wordt niet alleen geassocieerd met T2D (tot 42% van de patiënten met morbide obesitas), maar ook met cardiovasculaire complicaties, niet-alcoholische leververvetting en slaapapneu, en de prevalentie van psychiatrische stoornissen, met name depressie en angst, is hoog in deze bevolking. Aangezien morbide obesitas zeer moeilijk te behandelen is, zijn drastische maatregelen vereist en is bariatrische chirurgie vaak de enige levensvatbare behandelingsoptie. Bariatrische chirurgie is tegenwoordig een vaak uitgevoerde ingreep (ongeveer 400 operaties/jaar bij het University Health Network (UHN)), en er zijn verschillende technieken, waaronder maagband, sleeve gastrectomie en Roux-en-Y gastric bypass. Van deze procedures is de Roux-en-Y gastric bypass-operatie de gouden standaard geworden, en het is zeer effectief in het induceren van langdurig gewichtsverlies en het verbeteren of zelfs oplossen van alle met obesitas geassocieerde comorbiditeiten. Bariatrische chirurgie is echter invasief, kostbaar, heeft een risico op complicaties en vereist levenslange toewijding aan een beperkt dieet. Daarom is een aanzienlijk deel van de patiënten met morbide obesitas niet bereid om de procedure te ondergaan, en een klein deel wordt uitgesloten van de procedure vanwege andere lichamelijke of geestelijke gezondheidsproblemen. beschikbaar zijn voor een groot deel van de patiënten. Met het oog op de wereldwijde toename van zwaarlijvigheid en morbide zwaarlijvigheid, zijn er dringend minder dure en minder invasieve alternatieven voor bariatrische chirurgie nodig.

Hoewel zwaarlijvigheid grotendeels het gevolg is van een onbalans tussen energie-inname en energieverbruik, is aangetoond dat verschillende factoren, waaronder de genetische achtergrond, personen vatbaar kunnen maken voor zwaarlijvigheid. Meest recentelijk is de rol van het darmmicrobioom onderzocht. Het is aangetoond dat zwaarlijvige mensen een darmmicrobioom en metagenoom hebben dat significant verschilt van magere controles, en dit geldt zelfs voor identieke tweelingen die niet overeenstemmen met obesitas. Bovendien hebben patiënten met T2D een ander darmmicrobioom dan controles. Onderzoek bij knaagdieren toonde aan dat fecale microbiota-transplantatie (FMT) van magere naar zwaarlijvige dieren (en vice versa) de vetmassa en parameters van het metabool syndroom kan beïnvloeden. Het is dus mogelijk dat FMT menselijke obesitas ten goede kan komen met gerelateerde metabole afwijkingen. FMT wordt standaardtherapie voor patiënten met refractaire Clostridium difficile colitis en kan een behandelingsoptie worden bij andere gastro-intestinale aandoeningen. Slechts één humane studie (n=9) onderzocht FMT van magere proefpersonen tot zwaarlijvige patiënten (~BMI 35 kg/m2) met metabool syndroom en toonde een verbetering van de insulinegevoeligheid. Al met al brachten deze zeer opwindende resultaten ons ertoe te veronderstellen dat FMT van gezonde magere donoren effectief metabolische verbetering zou kunnen veroorzaken (d.w.z. insulineresistentie (IR)) en gewichtsverlies) door verschillende microbe-specifieke gemedieerde mechanismen. De onderzoekers zullen dit onderzoeken in een single-center, dubbelblinde, gerandomiseerde gecontroleerde parallelle-groepsstudie (RCT).

Bovendien toont nieuw bewijs aan dat het darmmicrobioom, via de darm-hersenas, stemmingsstoornissen kan beïnvloeden. Eerste dierstudies suggereren dat FMT depressie en angst kan overdragen en daarom kan FMT van gezonde personen enkele voordelen bieden. Daarom zullen de onderzoekers ook beoordelen of FMT depressie en angst beïnvloedt, die veel voorkomen bij obese patiënten. Ten slotte bestudeert onze Canadian Institutes for Health Research (CIHR) Team Grant, die deze RCT ondersteunt, ook de mogelijke relatie tussen obesitas, T2D en het orale microbioom (OM). Gezien het feit dat in het speeksel aanwezige microben in aanzienlijke aantallen worden ingeslikt - ongeveer 10 ^ 12 orale bacteriën per dag - en dat dit de samenstelling van het darmmicrobioom kan beïnvloeden, onderzoeken de onderzoekers ook de mogelijke relatie tussen oraal en darmmicrobioom en hun associaties met obesitas en T2D. Het hebben van een FMT-protocol geeft ons de unieke mogelijkheid om deze potentiële relatie verder te beoordelen en te bepalen of FMT OM kan veranderen door obesitas en metabolische parameters te verbeteren. Dit is niet eerder onderzocht bij dieren of mensen.

Het doel van deze RCT is om te beoordelen of FMT van gezonde magere individuen naar patiënten met morbide obesitas met IR die bariatrische chirurgie afwijzen, leidt tot 1) verbetering van metabole parameters: IR, BMI en andere aan obesitas gerelateerde parameters; 2) verbetering van stemmingsstoornissen: depressie- en angstscores; 3) veranderingen in het darmmicrobioom en metaboloom. 4) Bovendien zullen de onderzoekers, door het OM te beoordelen via het FMT-protocol en door deze resultaten te combineren met de resultaten van onze andere protocollen in een vergelijkbare patiëntenpopulatie die een bariatrische operatie ondergaat, de relatie onderzoeken tussen het microbioom van de mond/darm en obesitas/metabolisme. parameters. 5) Bovendien zullen de onderzoekers, zoals gepland in onze CIHR Team Grant, de FMT van de magere donoren gebruiken en overbrengen naar zwaarlijvige muizen om het effect van FMT op mechanismen gerelateerd aan glucosemetabolisme te beoordelen. Deze aanvullende experimenten maken geen deel uit van dit protocol, maar worden kort vermeld, aangezien ontlastingsmonsters en gegevens van de patiënten en donoren die deelnemen aan de FMT-studie zullen worden gebruikt voor de andere onderzoeken in onze CIHR Team Grant.

Betekenis. Het aantal zwaarlijvige patiënten groeit wereldwijd. De onderzoekers onderzoeken hier een 'medische bypass'-oplossing om de 40-50% van de zwaarlijvige patiënten te behandelen die voldoen aan de criteria van de National Institutes for Health (NIH) voor bariatrische chirurgie (12, 36) maar achteruitgaan (13), of de veel grotere populatie obese patiënten (BMI 30-40 kg/m2) die mogelijk niet in aanmerking komen voor chirurgische behandeling.