Avføringstransplantasjon for behandling av insulinresistens hos sykelig overvektige pasienter

De koblede lidelsene sykelig fedme og type 2 diabetes (T2D) er et stort og økende folkehelseproblem i Canada. Public Health Agency of Canada 2011-rapport, Obesity in Canada, viste at 5,1 % og 2,7 % av kanadiere hadde fedmeklasse II (kroppsmasseindeks (BMI) 35,0–39,9) og III (BMI >40 kg/m2), henholdsvis. Sykelig fedme er assosiert med ikke bare T2D (opptil 42 % av sykelig overvektige pasienter), men også kardiovaskulære komplikasjoner, alkoholfri fettleversykdom og søvnapné, og forekomsten av psykiatriske lidelser, spesielt depresjon og angst, er høy i dette befolkning. Siden sykelig overvekt er svært vanskelig å behandle, kreves drastiske tiltak, og fedmekirurgi er ofte det eneste levedyktige behandlingsalternativet. Fedmekirurgi er i dag en hyppig utført prosedyre (ca. 400 operasjoner/år ved University Health Network (UHN)), og det finnes forskjellige teknikker, inkludert gastrisk banding, sleeve gastrectomy og Roux-en-Y gastrisk bypass. Av disse prosedyrene har Roux-en-Y gastrisk bypass-kirurgi blitt gullstandarden, og den er svært effektiv for å indusere langsiktig vekttap og forbedre eller til og med løse alle fedme-assosierte komorbiditeter. Fedmekirurgi er imidlertid invasiv, kostbar, har en risiko for komplikasjoner og krever livslang forpliktelse til et begrenset kosthold. Derfor er en betydelig andel av pasienter med sykelig overvekt ikke villige til å gjennomgå prosedyren, og en liten andel blir ekskludert fra prosedyren på grunn av andre fysiske eller psykiske helseproblemer. I tillegg, avhengig av helsevesenet, kan det hende at fedmekirurgi ikke være tilgjengelig for en stor andel av pasientene. Når det gjelder den økende forekomsten av fedme og sykelig overvekt over hele verden, er det et presserende behov for billigere og mindre invasive alternativer til fedmekirurgi.

Selv om fedme i stor grad skyldes en ubalanse mellom energiinntak og energiforbruk, har det vist seg at flere faktorer, inkludert den genetiske bakgrunnen, kan gjøre individer utsatt for fedme. Senest har rollen til tarmmikrobiomet vært under utredning. Det har vist seg at overvektige mennesker har et tarmmikrobiom og et metagenom som er vesentlig forskjellig fra magre kontroller, og dette er til og med sant hos eneggede tvillinger som er uenige for fedme. I tillegg har pasienter med T2D et annet tarmmikrobiom enn kontroller. Arbeid utført i gnagere viste at fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT) fra magre til overvektige dyr (og omvendt) kan påvirke fettmassen og parameterne for det metabolske syndromet. Det er dermed mulig at FMT kan være til fordel for menneskelig fedme med relaterte metabolske abnormiteter. FMT er i ferd med å bli standardbehandling for pasienter med refraktær Clostridium difficile kolitt og kan bli et behandlingsalternativ ved andre gastrointestinale lidelser. Bare én menneskelig studie (n=9) undersøkte FMT fra magre personer til overvektige pasienter (~BMI 35 kg/m2) med metabolsk syndrom og viste forbedring i insulinfølsomhet. Totalt sett førte disse veldig spennende resultatene oss til å anta at FMT fra sunne magre donorer effektivt kunne indusere metabolsk forbedring (dvs. insulinresistens (IR)) og vekttap) ved distinkte mikrobespesifikke medierte mekanismer. Etterforskerne vil undersøke dette i en enkeltsenter, dobbeltblind, randomisert kontrollert parallellgruppeforsøk (RCT).

Videre viser nye bevis at tarmmikrobiomet, gjennom tarm-hjerne-aksen, kan påvirke humørforstyrrelser. Første dyrestudier tyder på at FMT kan overføre depresjon og angst, og derfor kan FMT fra friske individer gi noen fordeler. Derfor vil etterforskerne også vurdere om FMT påvirker depresjon og angst, som er svært utbredt hos overvektige pasienter. Til slutt studerer vårt Canadian Institutes for Health Research (CIHR) Team Grant, som støtter denne RCT, også det potensielle forholdet mellom fedme, T2D og det orale mikrobiomet (OM). Tatt i betraktning at mikrober som er tilstede i spyttet svelges i betydelige antall - omtrent 10^12 orale bakterier per dag - og at dette kan påvirke sammensetningen av tarmmikrobiomet, undersøker etterforskerne også det potensielle forholdet mellom oralt og intestinalt mikrobiom og deres assosiasjoner med fedme og T2D. Å ha en FMT-protokoll gir oss den unike muligheten til å vurdere dette potensielle forholdet ytterligere og avgjøre om FMT kan endre OM ved å forbedre fedme og metabolske parametere. Dette er ikke tidligere studert hos dyr eller mennesker.

Målet med denne RCT er å vurdere om FMT fra friske magre individer til sykelig overvektige pasienter med IR som avslår fedmekirurgi, fører til 1) forbedring av metabolske parametere: IR, BMI og andre fedme-relaterte parametere; 2) forbedring av humørsykdommer: depresjon og angstscore; 3) endringer i tarmmikrobiomet og metabolomet. 4) I tillegg, ved å vurdere OM gjennom FMT-protokollen og ved å kombinere disse resultatene med resultatene av våre andre protokoller i en lignende pasientpopulasjon som går gjennom fedmekirurgi, vil etterforskerne utforske forholdet mellom oral/tarmmikrobiom og fedme/metabolsk parametere. 5) Videre, som planlagt i vårt CIHR Team Grant, vil etterforskerne bruke FMT fra magre donorer og overføre til overvektige mus for å vurdere effekten av FMT på mekanismer relatert til glukosemetabolisme. Disse tilleggseksperimentene er ikke en del av denne protokollen, men nevnes kort, da avføringsprøver og data fra pasientene og donorene som deltar i FMT-studien vil bli brukt til de andre studiene i vårt CIHR Team Grant.

Betydning. Antallet overvektige pasienter vokser over hele verden. Etterforskerne undersøker her en 'medisinsk bypass'-løsning for å behandle 40-50 % av overvektige pasienter som oppfyller kriteriene satt av National Institutes for Health (NIH) for fedmekirurgi (12, 36), men som avtar (13), eller den mye større populasjonen av overvektige pasienter (BMI 30-40 kg/m2) som kanskje ikke vurderes for kirurgisk behandling.