Stuhltransplantation zur Behandlung von Insulinresistenz bei krankhaft übergewichtigen Patienten

Die gekoppelten Störungen von krankhafter Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes (T2D) sind ein großes und wachsendes Problem der öffentlichen Gesundheit in Kanada. Der Bericht der Public Health Agency of Canada aus dem Jahr 2011, Obesity in Canada, zeigte, dass 5,1 % bzw. 2,7 % der Kanadier Fettleibigkeit der Klasse II (Body-Mass-Index (BMI) 35,0–39,9) aufwiesen. bzw. III (BMI >40 kg/m2). Morbide Adipositas ist nicht nur mit T2D assoziiert (bis zu 42 % der krankhaft adipösen Patienten), sondern auch mit kardiovaskulären Komplikationen, nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung und Schlafapnoe, und die Prävalenz psychiatrischer Erkrankungen, insbesondere Depressionen und Angstzustände, ist dabei hoch Bevölkerung. Da krankhaftes Übergewicht sehr schwer zu behandeln ist, sind drastische Maßnahmen erforderlich, und bariatrische Operationen sind oft die einzige praktikable Behandlungsoption. Adipositaschirurgie ist heutzutage ein häufig durchgeführter Eingriff (ca. 400 Operationen/Jahr beim University Health Network (UHN)), und es gibt verschiedene Techniken, darunter Magenband, Schlauchmagen und Roux-en-Y-Magenbypass. Von diesen Verfahren hat sich die Roux-en-Y-Magenbypass-Operation zum Goldstandard entwickelt und ist hochwirksam bei der Induktion eines langfristigen Gewichtsverlusts und der Verbesserung oder sogar Beseitigung aller mit Fettleibigkeit verbundenen Komorbiditäten. Adipositaschirurgie ist jedoch invasiv, kostspielig, birgt das Risiko von Komplikationen und erfordert eine lebenslange Verpflichtung zu einer eingeschränkten Diät. Daher ist ein erheblicher Teil der Patienten mit krankhafter Adipositas nicht bereit, sich dem Eingriff zu unterziehen, und ein kleiner Teil ist aufgrund anderer körperlicher oder psychischer Gesundheitsprobleme von dem Eingriff ausgeschlossen. Darüber hinaus kann die Adipositaschirurgie je nach Gesundheitssystem möglicherweise nicht durchgeführt werden einem Großteil der Patienten zur Verfügung stehen. Angesichts der weltweit wachsenden Raten von Adipositas und krankhafter Adipositas werden dringend kostengünstigere und weniger invasive Alternativen zur Adipositaschirurgie benötigt.

Obwohl Fettleibigkeit größtenteils aus einem Ungleichgewicht zwischen Energieaufnahme und Energieverbrauch resultiert, hat sich gezeigt, dass mehrere Faktoren, einschließlich des genetischen Hintergrunds, Personen anfällig für Fettleibigkeit machen können. In jüngster Zeit wurde die Rolle des Darmmikrobioms untersucht. Es hat sich gezeigt, dass fettleibige Menschen ein intestinales Mikrobiom und Metagenom haben, das sich signifikant von schlanken Kontrollen unterscheidet, und dies gilt sogar für eineiige Zwillinge, die für Fettleibigkeit diskordant sind. Darüber hinaus haben Patienten mit T2D ein anderes Darmmikrobiom als Kontrollen. An Nagetieren durchgeführte Arbeiten zeigten, dass die fäkale Mikrobiota-Transplantation (FMT) von mageren zu fettleibigen Tieren (und umgekehrt) die Fettmasse und Parameter des metabolischen Syndroms beeinflussen kann. Es ist daher möglich, dass FMT der menschlichen Fettleibigkeit mit verwandten Stoffwechselanomalien zugute kommt. FMT entwickelt sich zur Standardtherapie für Patienten mit refraktärer Clostridium-difficile-Kolitis und könnte eine Behandlungsoption bei anderen Magen-Darm-Erkrankungen werden. Nur eine Humanstudie (n=9) untersuchte die FMT von schlanken Probanden bis hin zu adipösen Patienten (~BMI 35 kg/m2) mit metabolischem Syndrom und zeigte eine Verbesserung der Insulinsensitivität. Insgesamt führten uns diese sehr aufregenden Ergebnisse zu der Hypothese, dass FMT von gesunden mageren Spendern eine metabolische Verbesserung bewirken könnte (d.h. Insulinresistenz (IR)) und Gewichtsverlust) durch verschiedene Mikroben-spezifische vermittelte Mechanismen. Die Forscher werden dies in einer monozentrischen, doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Parallelgruppenstudie (RCT) untersuchen.

Darüber hinaus zeigen neue Beweise, dass das Darmmikrobiom über die Darm-Hirn-Achse Stimmungsstörungen beeinflussen kann. Erste Tierstudien deuten darauf hin, dass FMT Depressionen und Angstzustände übertragen kann und daher FMT von gesunden Personen einige Vorteile bieten kann. Daher werden die Forscher auch beurteilen, ob FMT Depressionen und Angstzustände beeinflusst, die bei adipösen Patienten weit verbreitet sind. Schließlich untersucht unser Team Grant des Canadian Institutes for Health Research (CIHR), das diese RCT unterstützt, auch die potenzielle Beziehung zwischen Fettleibigkeit, T2D und dem oralen Mikrobiom (OM). In Anbetracht der Tatsache, dass im Speichel vorhandene Mikroben in beträchtlicher Zahl verschluckt werden – etwa 10^12 orale Bakterien pro Tag – und dass dies die Zusammensetzung des Darmmikrobioms beeinflussen kann, untersuchen die Forscher auch die potenzielle Beziehung zwischen oralem und intestinalem Mikrobiom und ihren Assoziationen mit Fettleibigkeit und T2D. Ein FMT-Protokoll gibt uns die einzigartige Gelegenheit, diese potenzielle Beziehung weiter zu bewerten und festzustellen, ob FMT OM verändern kann, indem es Fettleibigkeit und Stoffwechselparameter verbessert. Dies wurde bisher nicht an Tieren oder Menschen untersucht.

Die Ziele dieser RCT sind zu beurteilen, ob FMT von gesunden, schlanken Personen in krankhaft fettleibige Patienten mit IR, die eine bariatrische Operation ablehnen, zu 1) einer Verbesserung der Stoffwechselparameter führt: IR, BMI und andere Parameter im Zusammenhang mit Fettleibigkeit; 2) Verbesserung bei Stimmungsstörungen: Depressions- und Angstwerte; 3) Veränderungen im intestinalen Mikrobiom und Metabolom. 4) Darüber hinaus werden die Forscher durch die Bewertung des OM durch das FMT-Protokoll und durch die Kombination dieser Ergebnisse mit den Ergebnissen unserer anderen Protokolle bei einer ähnlichen Patientenpopulation, die sich einer bariatrischen Operation unterzieht, die Beziehung zwischen oralem/intestinalem Mikrobiom und Fettleibigkeit/Stoffwechsel untersuchen Parameter. 5) Darüber hinaus werden die Forscher, wie in unserem CIHR Team Grant geplant, die FMT von den mageren Spendern verwenden und in fettleibige Mäuse übertragen, um die Wirkung von FMT auf Mechanismen im Zusammenhang mit dem Glukosestoffwechsel zu bewerten. Diese zusätzlichen Experimente sind nicht Teil dieses Protokolls, werden aber kurz erwähnt, da Stuhlproben und Daten von Patienten und Spendern, die an der FMT-Studie teilnehmen, für die anderen Studien in unserem CIHR Team Grant verwendet werden.

Bedeutung. Die Zahl adipöser Patienten wächst weltweit. Die Ermittler untersuchen hier „medizinische Bypass“-Lösungen zur Behandlung der 40–50 % der adipösen Patienten, die die von den National Institutes for Health (NIH) festgelegten Kriterien für Adipositaschirurgie erfüllen (12, 36), aber ablehnen (13), oder die viel größere Population adipöser Patienten (BMI 30–40 kg/m2), die möglicherweise nicht für eine chirurgische Behandlung in Betracht gezogen werden.