Trapianto di feci per il trattamento della resistenza all'insulina nei pazienti con obesità patologica

I disturbi accoppiati dell'obesità patologica e del diabete di tipo 2 (T2D) sono un problema di salute pubblica importante e in crescita in Canada. Il rapporto della Public Health Agency of Canada 2011, Obesity in Canada, ha mostrato che il 5,1% e il 2,7% dei canadesi avevano una classe di obesità II (indice di massa corporea (BMI) 35,0-39,9) e III (BMI >40 kg/m2), rispettivamente. L'obesità patologica è associata non solo al T2D (fino al 42% dei pazienti patologicamente obesi), ma anche a complicanze cardiovascolari, steatosi epatica non alcolica e apnea notturna, e la prevalenza di disturbi psichiatrici, in particolare depressione e ansia, è elevata in questo popolazione. Poiché l'obesità patologica è molto difficile da trattare, sono necessarie misure drastiche e la chirurgia bariatrica è spesso l'unica opzione terapeutica praticabile. La chirurgia bariatrica è oggi una procedura frequentemente eseguita (circa 400 interventi/anno presso la Rete Sanitaria Universitaria (UHN)), e ci sono diverse tecniche, tra cui bendaggio gastrico, gastrectomia a manica e bypass gastrico Roux-en-Y. Di queste procedure, la chirurgia di bypass gastrico Roux-en-Y è diventata il gold standard ed è altamente efficace nell'indurre la perdita di peso a lungo termine e migliorare o addirittura risolvere tutte le comorbilità associate all'obesità. Tuttavia, la chirurgia bariatrica è invasiva, costosa, presenta un rischio di complicanze e richiede un impegno per tutta la vita a una dieta ristretta. Pertanto, una percentuale significativa di pazienti con obesità patologica non è disposta a sottoporsi alla procedura e una piccola percentuale è esclusa dalla procedura a causa di altri problemi di salute fisica o mentale. Inoltre, a seconda del sistema sanitario, la chirurgia bariatrica potrebbe non essere disponibile per un'ampia percentuale di pazienti. Per quanto riguarda i tassi crescenti di obesità e obesità patologica in tutto il mondo, sono urgentemente necessarie alternative meno costose e meno invasive alla chirurgia bariatrica.

Anche se l'obesità deriva in gran parte da uno squilibrio tra apporto energetico e dispendio energetico, è stato dimostrato che diversi fattori, tra cui il background genetico, possono rendere gli individui suscettibili all'obesità. Più recentemente, il ruolo del microbioma intestinale è stato oggetto di indagine. È stato dimostrato che le persone obese hanno un microbioma intestinale e un metagenoma significativamente diversi dai controlli magri, e questo è vero anche nei gemelli identici discordanti per l'obesità. Inoltre, i pazienti con T2D hanno un microbioma intestinale diverso rispetto ai controlli. Il lavoro svolto sui roditori ha mostrato che il trapianto di microbiota fecale (FMT) da animali magri a animali obesi (e viceversa) può influenzare la massa grassa e i parametri della sindrome metabolica. È quindi possibile che l'FMT possa giovare all'obesità umana con le relative anomalie metaboliche. L'FMT sta diventando la terapia standard per i pazienti con colite da Clostridium difficile refrattaria e può diventare un'opzione terapeutica in altri disturbi gastrointestinali. Solo uno studio sull'uomo (n=9) ha esaminato l'FMT da soggetti magri a pazienti obesi (~ BMI 35 kg/m2) con sindrome metabolica e ha mostrato un miglioramento della sensibilità all'insulina. Nel complesso, questi risultati molto entusiasmanti ci hanno portato a ipotizzare che l'FMT da donatori magri sani potrebbe effettivamente indurre un miglioramento metabolico (ad es. insulino-resistenza (IR)) e perdita di peso) mediante distinti meccanismi mediati da microrganismi specifici. Gli investigatori esamineranno questo in uno studio a gruppi paralleli (RCT) a centro singolo, in doppio cieco, randomizzato e controllato.

Inoltre, prove emergenti mostrano che il microbioma intestinale, attraverso l'asse intestino-cervello, può influenzare i disturbi dell'umore. I primi studi sugli animali suggeriscono che l'FMT può trasferire la depressione e l'ansia e, pertanto, l'FMT da individui sani può fornire alcuni benefici. Pertanto, gli investigatori valuteranno anche se l'FMT influenza la depressione e l'ansia, che sono altamente prevalenti nei pazienti obesi. Infine, anche il team Grant del Canadian Institutes for Health Research (CIHR), che supporta questo RCT, sta studiando la potenziale relazione tra obesità, T2D e microbioma orale (OM). Considerando che i microbi presenti nella saliva vengono ingeriti in numero significativo - circa 10^12 batteri orali al giorno - e che questo può influenzare la composizione del microbioma intestinale, i ricercatori stanno anche esplorando la potenziale relazione tra microbioma orale e intestinale e le loro associazioni con obesità e T2D. Avere un protocollo FMT ci offre l'opportunità unica di valutare ulteriormente questa potenziale relazione e determinare se FMT può modificare l'OM migliorando l'obesità e i parametri metabolici. Questo non è stato precedentemente studiato negli animali o nell'uomo.

Gli obiettivi di questo RCT sono valutare se l'FMT da individui magri sani a pazienti patologicamente obesi con IR che rifiutano la chirurgia bariatrica porti a 1) miglioramento dei parametri metabolici: IR, BMI e altri parametri correlati all'obesità; 2) miglioramento dei disturbi dell'umore: punteggi di depressione e ansia; 3) cambiamenti nel microbioma e nel metaboloma intestinale. 4) Inoltre, valutando l'OM attraverso il protocollo FMT e combinando questi risultati con i risultati dei nostri altri protocolli in una popolazione di pazienti simile sottoposta a chirurgia bariatrica, i ricercatori esploreranno la relazione tra microbioma orale/intestinale e obesità/metabolismo parametri. 5) Inoltre, come previsto nella nostra sovvenzione del team CIHR, i ricercatori utilizzeranno l'FMT dai donatori magri e trasferiranno in topi obesi per valutare l'effetto dell'FMT sui meccanismi correlati al metabolismo del glucosio. Questi esperimenti aggiuntivi non fanno parte di questo protocollo, ma sono menzionati brevemente, poiché i campioni di feci e i dati dei pazienti e dei donatori che partecipano allo studio FMT verranno utilizzati per gli altri studi della nostra sovvenzione del team CIHR.

Significato. Il numero di pazienti obesi sta crescendo in tutto il mondo. I ricercatori stanno esaminando qui soluzioni di "bypass medico" per trattare il 40-50% dei pazienti obesi che soddisfano i criteri stabiliti dal National Institutes for Health (NIH) per la chirurgia bariatrica (12, 36) ma declinano (13), o la popolazione molto più ampia di pazienti obesi (BMI 30-40 kg/m2) che potrebbero non essere presi in considerazione per il trattamento chirurgico.