Cílení na rezistenci k terapii PD-1 se zaměřeným zářením s vysokou nebo vysokou a nízkou dávkou v SCCHN

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky potvrzený spinocelulární karcinom hlavy a krku s průkazem metastatického onemocnění, které je lokálními terapiemi považováno za nevyléčitelné. Pacienti bez patologického nebo cytologického průkazu metastatického onemocnění by měli mít jednoznačný průkaz metastázy z fyzikálního vyšetření nebo radiologického vyšetření.
• Pacienti musí mít důkaz o radiologické nebo klinické progresi onemocnění během předchozí léčby systémovou terapií řízenou PD-1 nebo musí mít stabilní onemocnění při předchozí léčbě PD-1 (alespoň 6 dávek) a/nebo se u nich mělo za to, že nemají z PD klinický prospěch -1 řízená léčba.
• Pacienti musí mít alespoň 3 měřitelné léze mimo CNS, které nebyly předtím ozářeny. Paliativní záření musí být potenciálně indikováno alespoň u jedné z těchto lézí.
• Pacienti musí souhlasit s tím, že podstoupí výzkumnou biopsii, pokud je nádor dostupný, na začátku (povinné) a na konci cyklu 2 pembrolizumabu (nepovinné). .
• Předchozí systémová terapie: Pacienti musí být alespoň 2 týdny po předchozí chemoterapii, biologických látkách, imunoterapii nebo jakémkoli hodnoceném léčivém přípravku, s odpovídajícím obnovením toxicity. U hodnocených látek je minimální doba od předchozí terapie 5 poločasů, pokud tato doba trvá déle než 2 týdny.
• Předchozí radiační terapie: Pacienti musí být alespoň 2 týdny od předchozí radiační terapie
• Současné podávání jiné terapie specifické pro rakovinu v průběhu této studie není povoleno.
• Způsobilí jsou pouze pacienti starší 18 let. Neexistuje žádná horní věková hranice, ale pacienti musí být schopni léčebně tolerovat režim. Údaje o nežádoucích příhodách o použití blokády imunitního kontrolního bodu pro účastníky < 18 let nejsou v současné době k dispozici, a proto jsou děti z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG <=1 (viz Příloha A).
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru.

• Ženy a muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce, jak je uvedeno v bodě 5.7.1. Antikoncepce je vyžadována před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po ukončení podávání pembrolizumabu.

  --Poznámka: Abstinence je přijatelná, pokud se jedná o obvyklý životní styl a preferovanou antikoncepci pro subjekt.

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • leukocyty ≥3 000/mcl
  • absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
  • krevní destičky ≥100 000/mcl
  • hemoglobin >= 9 g/dl
  • celkový bilirubin ≤ 1,5 × ústavní horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institucionální ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) U pacientů s prokázanými jaterními metastázami ≤ 5 × ústavní ULN
  • kreatinin ≤ 1,5 × v rámci normální ústavní ULN OR
  • clearance kreatininu ≥60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní ULN.
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) <1,5násobek horní hranice normálu, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) <1,5násobek horní hranice normálu, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií.
• Laboratorní testy požadované pro způsobilost musí být dokončeny do 14 dnů před vstupem do studie. Základní měření nádoru musí být zdokumentováno z testů do 28 dnů od vstupu do studie. Ostatní nelaboratorní testy musí být provedeny do 28 dnů od vstupu do studia.

Kritéria vyloučení:

• Metastatické onemocnění zasahující do míchy nebo ohrožující kompresi míchy.
• K zajištění mechanické stability je nutná a indikovaná chirurgická fixace kostní léze, která má být ozařována.
• Známé mozkové metastázy, které jsou neléčené, symptomatické nebo vyžadují léčbu ke kontrole symptomů. Účastníci s dříve diagnostikovanými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu alespoň 2 týdny před zahájením zkušební terapie, jsou neurologicky stabilní a zotavili se z akutních účinků radioterapie nebo chirurgického zákroku. Jakékoli použití kortikosteroidů pro mozkové metastázy musí být přerušeno bez následného výskytu příznaků po dobu ≥ 2 týdnů před zahájením protokolární terapie. Léčba mozkových metastáz může zahrnovat chirurgický zákrok, radioterapii celého mozku, radiochirurgii nebo kombinaci, kterou ošetřující lékař považuje za vhodnou.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako pembrolizumab nebo předchozí toxicita přisuzovaná pembrolizumabu nebo jiné PD-1 řízené terapii, která vedla k vysazení léku.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Klinicky významná abnormalita elektrokardiogramu (EKG), včetně výrazného prodloužení výchozího QT/QTc ([QT interval/upravený QT interval], např. opakovaný průkaz QTc intervalu >500 ms).
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože imunoterapie má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky imunoterapií, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena podle tohoto protokolu.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností: pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 2 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity; nebo pokud je diagnostikována a léčena rakovina děložního čípku in situ nebo bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže.
• HIV pozitivní jedinci s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní kvůli možnosti interakce mezi imunoterapií a těmito léky.
• Má anamnézu (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní neinfekční pneumonitidy.
• Aktivní, suspektní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech imunomodulačními látkami (např. substituční terapie, jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy, není vylučovacím kritériem).
• Je známo, že subjekt je pozitivní na HepBsAg nebo HCV RNA.
• Nedostatek dostupnosti pro následná hodnocení.
• Přesvědčení zkoušejícího, že subjekt není zdravotně způsobilý k podávání pembrolizumabu a/nebo není vhodný z jakéhokoli jiného důvodu.
• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie