Cibler la résistance à la thérapie PD-1 avec un rayonnement focalisé à dose élevée ou élevée et faible dans le SCCHN

Critère d'intégration:

• Carcinome épidermoïde pathologiquement confirmé de la tête et du cou avec signes de maladie métastatique considérée comme incurable par les thérapies locales. Les patients sans signe pathologique ou cytologique de maladie métastatique doivent présenter des signes sans équivoque de métastases lors d'un examen physique ou d'une évaluation radiologique.
• Les patients doivent présenter des signes de progression radiologique ou clinique de la maladie au cours d'un traitement antérieur par un traitement systémique dirigé par PD-1, ou avoir une maladie stable lors d'un traitement antérieur par PD-1 (au moins 6 doses) et/ou avoir été jugés ne pas tirer de bénéfice clinique de la MP. -1 soin dirigé.
• Les patients doivent avoir au moins 3 lésions mesurables non liées au SNC qui n'ont pas été irradiées auparavant. Une radiothérapie palliative doit être potentiellement indiquée pour au moins une de ces lésions.
• Les patients doivent accepter de subir une biopsie de recherche, si la tumeur est accessible, au départ (obligatoire) et à la fin du cycle 2 de pembrolizumab (facultatif). .
• Thérapie systémique antérieure : les patients doivent être à au moins 2 semaines d'une chimiothérapie antérieure, d'agents biologiques, d'immunothérapie ou de tout produit médicamenteux expérimental, avec une récupération adéquate de la toxicité. Pour les agents expérimentaux, le délai minimum écoulé depuis un traitement antérieur est de 5 demi-vies si celui-ci dure plus de 2 semaines.
• Radiothérapie antérieure : les patients doivent être au moins 2 semaines après une radiothérapie antérieure.
• L'administration concomitante d'un autre traitement spécifique au cancer au cours de cette étude n'est pas autorisée.
• Seuls les patients de 18 ans et plus sont éligibles. Il n’y a pas de limite d’âge supérieure mais les patients doivent être capables de tolérer médicalement le régime. Les données sur les événements indésirables ne sont actuellement pas disponibles sur l'utilisation du blocage des points de contrôle immunitaire pour les participants de < 18 ans, et les enfants sont donc exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG <= 1 (voir l'annexe A).
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage.

• Les sujets féminins et masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate comme indiqué dans la section 5.7.1. La contraception est requise avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration du pembrolizumab.

  --Remarque : L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

  • leucocytes ≥3 000/mcl
  • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
  • plaquettes ≥100 000/mcL
  • hémoglobine >= 9 g/dl
  • bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institutionnelle
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées, ≤ 5 × LSN institutionnelle
  • créatinine ≤ 1,5 × dans la LSN normale de l'établissement OU
  • clairance de la créatinine ≥60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la LSN institutionnelle.
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de Quick (PT) <1,5 fois la limite supérieure de la normale, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, à condition que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique d'utilisation prévue des anticoagulants.
  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) <1,5 fois la limite supérieure de la normale, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, à condition que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
• Les tests de laboratoire requis pour l'éligibilité doivent être effectués dans les 14 jours précédant l'entrée aux études. Les mesures de base de la tumeur doivent être documentées à partir de tests dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude. D'autres tests non laboratoires doivent être effectués dans les 28 jours suivant l'entrée à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Maladie métastatique empiétant sur la moelle épinière ou menaçant une compression de la moelle épinière.
• La fixation chirurgicale de la lésion osseuse à irradier est nécessaire et indiquée pour assurer la stabilité mécanique.
• Métastases cérébrales connues qui ne sont pas traitées, sont symptomatiques ou nécessitent un traitement pour contrôler les symptômes. Les participants présentant des métastases cérébrales précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé le traitement au moins 2 semaines avant le début du traitement d'essai, sont neurologiquement stables et se sont remis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie. Toute utilisation de corticostéroïdes pour les métastases cérébrales doit avoir été interrompue sans apparition ultérieure de symptômes pendant ≥ 2 semaines avant le début du protocole thérapeutique. Le traitement des métastases cérébrales peut inclure une intervention chirurgicale, une radiothérapie du cerveau entier, une radiochirurgie ou une combinaison jugée appropriée par le médecin traitant.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle du pembrolizumab ou toxicité antérieure attribuée au pembrolizumab ou à un autre traitement dirigé par PD-1 ayant conduit à l'arrêt du médicament.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Anomalie cliniquement significative de l'électrocardiogramme (ECG), y compris un allongement marqué de l'intervalle QT/QTc ([intervalle QT/intervalle QT corrigé], par exemple, une démonstration répétée d'un intervalle QTc > 500 ms).
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'immunothérapie peut avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par immunothérapie, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée selon ce protocole.
• Les personnes ayant des antécédents d'une tumeur maligne différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes : si elles sont indemnes de maladie depuis au moins 2 ans et sont considérées par l'investigateur comme présentant un faible risque de récidive de cette tumeur maligne ; ou si diagnostiqué et traité pour un cancer du col de l'utérus in situ ou un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
• Les personnes séropositives sous thérapie antirétrovirale combinée ne sont pas éligibles en raison du potentiel d'interaction entre l'immunothérapie et ces médicaments.
• A des antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie active non infectieuse.
• Maladie auto-immune active, suspectée ou déjà documentée ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années avec des agents modifiant le système immunitaire (par ex. un traitement substitutif tel que la thyroxine, l'insuline ou les corticostéroïdes physiologiques n'est pas un critère d'exclusion).
• Le sujet est connu pour être positif au HepBsAg, ou ARN du VHC.
• Manque de disponibilité pour les évaluations de suivi.
• La conviction de l'enquêteur selon laquelle le sujet est médicalement inapte à recevoir du pembrolizumab et/ou inadapté pour toute autre raison.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude