Mirare alla resistenza alla terapia PD-1 con radiazioni mirate ad alta o alta e bassa dose in SCCHN

Criterio di inclusione:

• Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo patologicamente confermato con evidenza di malattia metastatica considerata incurabile con terapie locali. I pazienti senza evidenza patologica o citologica di malattia metastatica dovrebbero avere evidenza inequivocabile di metastasi dall'esame fisico o dalla valutazione radiologica.
• I pazienti devono avere evidenza di progressione radiologica o clinica della malattia durante il precedente trattamento con terapia sistemica diretta contro PD-1, o avere una malattia stabile durante una precedente terapia con PD-1 (almeno 6 dosi) e/o si ritiene che non traggano beneficio clinico dalla PD -1 trattamento diretto.
• I pazienti devono avere almeno 3 lesioni misurabili non basate sul sistema nervoso centrale che non siano state precedentemente irradiate. La radioterapia palliativa deve essere potenzialmente indicata per almeno una di queste lesioni.
• I pazienti devono accettare di sottoporsi a una biopsia di ricerca, se il tumore è accessibile, al basale (obbligatorio) e alla fine del ciclo 2 di pembrolizumab (facoltativo). .
• Terapia sistemica precedente: i pazienti devono essere trascorsi almeno 2 settimane da una precedente chemioterapia, agenti biologici, immunoterapia o qualsiasi prodotto farmacologico sperimentale, con un adeguato recupero della tossicità. Per gli agenti sperimentali, il tempo minimo trascorso dalla terapia precedente è di 5 emivite se questa dura più di 2 settimane.
• Precedente radioterapia: i pazienti devono essere trascorsi almeno 2 settimane da una precedente radioterapia
• Non è consentita la somministrazione concomitante di altre terapie specifiche per il cancro nel corso di questo studio.
• Sono ammissibili solo i pazienti di età pari o superiore a 18 anni. Non esiste un limite massimo di età, ma i pazienti devono essere in grado di tollerare il regime dal punto di vista medico. I dati sugli eventi avversi non sono attualmente disponibili sull'uso del blocco del checkpoint immunitario per i partecipanti di età inferiore a 18 anni e quindi i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG <=1 (vedi Appendice A).
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening.

• I soggetti di sesso femminile e maschile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato come indicato nella sezione 5.7.1. La contraccezione è richiesta prima dell’ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di pembrolizumab.

  --Nota: l'astinenza è accettabile se questo è lo stile di vita abituale e la contraccezione preferita per il soggetto.

• I partecipanti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • leucociti ≥ 3.000/mcl
  • conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
  • piastrine ≥100.000/μL
  • emoglobina >= 9 g/dl
  • bilirubina totale ≤1,5 ​​× limite superiore normale istituzionale (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN istituzionale
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Per pazienti con metastasi epatiche documentate, ≤ 5 × ULN istituzionale
  • creatinina ≤1,5 ​​×entro il normale ULN istituzionale OPPURE
  • clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori all'ULN istituzionale.
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) <1,5 volte il limite superiore della norma a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
  • Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) <1,5 volte il limite superiore della norma a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante, purché il PT o il PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti.
• I test di laboratorio richiesti per l'idoneità devono essere completati entro 14 giorni prima dell'ingresso nello studio. Le misurazioni del tumore al basale devono essere documentate dai test entro 28 giorni dall'ingresso nello studio. Altri test non di laboratorio devono essere eseguiti entro 28 giorni dall'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

• Malattia metastatica che colpisce il midollo spinale o minaccia la compressione del midollo spinale.
• La fissazione chirurgica della lesione ossea da irradiare è necessaria e indicata per fornire stabilità meccanica.
• Metastasi cerebrali note non trattate, sintomatiche o che richiedono una terapia per controllare i sintomi. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia di prova, sono neurologicamente stabili e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia. Qualsiasi uso di corticosteroidi per le metastasi cerebrali deve essere stato interrotto senza la successiva comparsa di sintomi per ≥ 2 settimane prima dell’inizio della terapia del protocollo. Il trattamento per le metastasi cerebrali può comprendere un intervento chirurgico, la radioterapia dell'intero cervello, la radiochirurgia o una combinazione ritenuta appropriata dal medico curante.
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile a pembrolizumab o precedente tossicità attribuita a pembrolizumab o ad altra terapia diretta contro PD-1 che ha portato alla sospensione del farmaco.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) clinicamente significative, incluso un marcato prolungamento del QT/QTc al basale ([intervallo QT/intervallo QT corretto], ad esempio, una dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >500 ms).
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché l'immunoterapia ha il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con immunoterapia, l’allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con questo protocollo.
• Gli individui con una storia di un tumore maligno diverso non sono idonei, tranne che per le seguenti circostanze: se sono liberi da malattia per almeno 2 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno; o se diagnosticato e trattato per cancro cervicale in situ o carcinoma basocellulare o squamoso della pelle.
• Gli individui positivi all’HIV in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa della potenziale interazione tra l’immunoterapia e questi farmaci.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
• Malattia autoimmune attiva, sospetta o precedentemente documentata che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni con agenti immunomodificanti (ad es. terapia sostitutiva come tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici non costituisce un criterio di esclusione).
• È noto che il soggetto è positivo per HepBsAg o HCV RNA.
• Mancanza di disponibilità per valutazioni di follow-up.
• La convinzione dello sperimentatore che il soggetto non sia idoneo dal punto di vista medico a ricevere pembrolizumab e/o non idoneo per qualsiasi altro motivo.
• Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio previsto della terapia in studio