Abordar la resistencia a la terapia PD-1 con radiación enfocada de dosis alta o alta y baja en SCCHN

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello confirmado patológicamente con evidencia de enfermedad metastásica considerada incurable mediante terapias locales. Los pacientes sin evidencia patológica o citológica de enfermedad metastásica deben tener evidencia inequívoca de metástasis en el examen físico o la evaluación radiológica.
• Los pacientes deben tener evidencia de progresión radiológica o clínica de la enfermedad durante el tratamiento previo con terapia sistémica dirigida por PD-1, o tener enfermedad estable en terapia previa con PD-1 (al menos 6 dosis) y/o se ha considerado que no obtienen beneficio clínico de la PD. -1 tratamiento dirigido.
• Los pacientes deben tener al menos 3 lesiones mensurables no basadas en el SNC que no hayan sido irradiadas previamente. La radiación paliativa debe estar potencialmente indicada para al menos una de estas lesiones.
• Los pacientes deben aceptar someterse a una biopsia de investigación, si el tumor es accesible, al inicio del estudio (obligatorio) y al final del ciclo 2 de pembrolizumab (opcional). .
• Terapia sistémica previa: los pacientes deben tener al menos 2 semanas de quimioterapia, agentes biológicos, inmunoterapia o cualquier fármaco en investigación previo, con una recuperación adecuada de la toxicidad. Para los agentes en investigación, el tiempo mínimo desde la terapia previa es de 5 vidas medias si ésta tiene una duración superior a 2 semanas.
• Radioterapia previa: los pacientes deben tener al menos 2 semanas de radioterapia previa.
• No se permite la administración simultánea de otra terapia específica contra el cáncer durante el curso de este estudio.
• Sólo son elegibles los pacientes mayores de 18 años. No hay límite de edad superior, pero los pacientes deben poder tolerar médicamente el régimen. Actualmente no hay datos disponibles sobre eventos adversos sobre el uso del bloqueo de puntos de control inmunológico para participantes <18 años y, por lo tanto, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG <=1 (ver Apéndice A).
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección.

• Los sujetos femeninos y masculinos en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado como se describe en la sección 5.7.1. Se requiere anticoncepción antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de pembrolizumab.

  --Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del sujeto.

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • leucocitos ≥3.000/mcl
  • recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina >= 9 g/dl
  • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal institucional (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Para pacientes con metástasis hepáticas documentadas, ≤ 5 × LSN institucional
  • creatinina ≤1,5 ​​× dentro del LSN institucional normal O
  • aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina superiores al LSN institucional.
  • Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) <1,5 veces el límite superior normal a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) <1,5 veces el límite superior normal a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
• Las pruebas de laboratorio requeridas para la elegibilidad deben completarse dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio. Las mediciones iniciales del tumor deben documentarse a partir de pruebas dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio. Otras pruebas que no sean de laboratorio deben realizarse dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad metastásica que afecta la médula espinal o amenaza con comprimirla.
• La fijación quirúrgica de la lesión ósea que se va a irradiar es necesaria e indicada para proporcionar estabilidad mecánica.
• Metástasis cerebrales conocidas que no son tratadas, son sintomáticas o requieren terapia para controlar los síntomas. Los participantes con metástasis cerebrales previamente diagnosticadas son elegibles si han completado el tratamiento al menos 2 semanas antes del inicio de la terapia del ensayo, están neurológicamente estables y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía. Cualquier uso de corticosteroides para metástasis cerebrales debe haberse interrumpido sin la aparición posterior de síntomas durante ≥2 semanas antes de iniciar la terapia del protocolo. El tratamiento para las metástasis cerebrales puede incluir cirugía, radioterapia de todo el cerebro, radiocirugía o una combinación que el médico tratante considere apropiada.
• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de pembrolizumab o toxicidad previa atribuida a pembrolizumab u otra terapia dirigida por PD-1 que llevó a la interrupción del medicamento.
• Enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infecciones activas o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Anomalía clínicamente significativa del electrocardiograma (ECG), incluido un marcado QT/QTc prolongado al inicio ([intervalo QT/intervalo QT corregido], por ejemplo, una demostración repetida de un intervalo QTc >500 ms).
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque la inmunoterapia tiene el potencial de provocar efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con inmunoterapia, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe este protocolo.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias: si no han tenido la enfermedad durante al menos 2 años y el investigador los considera de bajo riesgo de recurrencia de esa neoplasia maligna; o si se le diagnostica y recibe tratamiento por cáncer de cuello uterino in situ o carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
• Las personas VIH positivas que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido a la posibilidad de interacción entre la inmunoterapia y estos medicamentos.
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
• Enfermedad autoinmune activa, sospechada o previamente documentada que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años con agentes modificadores del sistema inmunológico (p. ej. terapia de reemplazo como tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos no es un criterio de exclusión).
• Se sabe que el sujeto es positivo para HepBsAg o ARN del VHC.
• Falta de disponibilidad para evaluaciones de seguimiento.
• La creencia del investigador de que el sujeto no es apto desde el punto de vista médico para recibir pembrolizumab o no es apto por cualquier otro motivo.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al inicio previsto de la terapia del estudio.