Doelstelling van PD-1-therapieresistentie met gerichte hoge of hoge en lage dosisstraling in SCCHN

Inclusiecriteria:

• Pathologisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek met bewijs van metastatische ziekte die door lokale therapieën als ongeneeslijk wordt beschouwd. Patiënten zonder pathologisch of cytologisch bewijs van gemetastaseerde ziekte moeten ondubbelzinnig bewijs van metastase hebben op basis van lichamelijk onderzoek of radiologisch onderzoek.
• Patiënten moeten bewijs hebben van radiologische of klinische ziekteprogressie tijdens eerdere behandeling met systemische PD-1-gerichte therapie, of een stabiele ziekte hebben bij eerdere PD-1-therapie (minstens 6 doses) en/of er wordt aangenomen dat ze geen klinisch voordeel uit PD halen -1 gerichte behandeling.
• Patiënten moeten minimaal 3 meetbare, niet op het CZS gebaseerde laesies hebben die niet eerder zijn bestraald. Bij tenminste één van deze laesies moet palliatieve bestraling potentieel geïndiceerd zijn.
• Patiënten moeten akkoord gaan met het ondergaan van een onderzoeksbiopsie, als de tumor toegankelijk is, bij aanvang (verplicht) en aan het einde van cyclus 2 van pembrolizumab (optioneel). .
• Eerdere systemische therapie: Patiënten moeten ten minste 2 weken verwijderd zijn van eerdere chemotherapie, biologische middelen, immunotherapie of enig ander onderzoeksgeneesmiddel, met voldoende herstel van de toxiciteit. Voor onderzoeksgeneesmiddelen bedraagt ​​de minimale tijd vanaf eerdere therapie 5 halfwaardetijden als deze langer dan 2 weken duurt.
• Voorafgaande bestralingstherapie: Patiënten moeten ten minste 2 weken verwijderd zijn van eerdere bestralingstherapie
• Gelijktijdige toediening van andere kankerspecifieke therapieën tijdens het verloop van dit onderzoek is niet toegestaan.
• Alleen patiënten van 18 jaar en ouder komen in aanmerking. Er is geen bovengrens voor de leeftijd, maar de patiënten moeten het regime medisch kunnen verdragen. Er zijn momenteel geen gegevens over bijwerkingen beschikbaar over het gebruik van immuuncontrolepostblokkade voor deelnemers < 18 jaar oud, en daarom zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• ECOG-prestatiestatus <=1 (zie bijlage A).
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.

• Vrouwelijke en mannelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beschreven in rubriek 5.7.1. Anticonceptie is vereist voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van pembrolizumab.

  --Opmerking: Onthouding is acceptabel als dit de gebruikelijke levensstijl en anticonceptiemethode is die de voorkeur heeft voor de patiënt.

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • leukocyten ≥3.000/ml
  • absoluut aantal neutrofielen ≥1.500/mcL
  • bloedplaatjes ≥100.000/mcl
  • hemoglobine >= 9 g/dl
  • totaal bilirubine ≤1,5 ​​× institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionele ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen, ≤ 5 × institutionele ULN
  • creatinine ≤1,5 ​​×binnen normale institutionele ULN OR
  • creatinineklaring ≥60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met een creatinineniveau boven de institutionele ULN.
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) <1,5 keer de bovengrens van normaal, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt.
  • Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) <1,5 keer de bovengrens van normaal, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt, zolang de PT of PTT binnen het therapeutische bereik ligt van het beoogde gebruik van anticoagulantia.
• Laboratoriumtests die vereist zijn om in aanmerking te komen, moeten binnen 14 dagen vóór deelname aan de studie worden voltooid. De uitgangswaarden van de tumor moeten binnen 28 dagen na deelname aan het onderzoek worden gedocumenteerd aan de hand van tests. Andere niet-laboratoriumtests moeten binnen 28 dagen na deelname aan het onderzoek worden uitgevoerd.

Uitsluitingscriteria:

• Gemetastaseerde ziekte die het ruggenmerg aantast of compressie van het ruggenmerg bedreigt.
• Chirurgische fixatie van de te bestralen botlaesie is vereist en geïndiceerd om mechanische stabiliteit te bieden.
• Bekende hersenmetastasen die onbehandeld zijn, symptomatisch zijn of therapie vereisen om de symptomen onder controle te houden. Deelnemers met eerder gediagnosticeerde hersenmetastasen komen in aanmerking als zij de behandeling ten minste 2 weken vóór aanvang van de proeftherapie hebben afgerond, neurologisch stabiel zijn en hersteld zijn van de acute effecten van radiotherapie of chirurgie. Elk gebruik van corticosteroïden voor hersenmetastasen moet gedurende ≥2 weken vóór aanvang van de protocolbehandeling zijn stopgezet zonder dat er symptomen optreden. De behandeling van hersenmetastasen kan een operatie, radiotherapie van de hele hersenen, radiochirurgie of een combinatie omvatten die door de behandelend arts passend wordt geacht.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als pembrolizumab of eerdere toxiciteit toegeschreven aan pembrolizumab of andere PD-1-gerichte therapie die leidde tot stopzetting van het geneesmiddel.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.
• Klinisch significante afwijking op het elektrocardiogram (ECG), waaronder een duidelijke verlengde QT/QTc-basislijn ([QT-interval/gecorrigeerd QT-interval], bijvoorbeeld een herhaalde demonstratie van een QTc-interval >500 ms).
• Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat immunotherapie mogelijk teratogene of abortieve effecten heeft. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met immunotherapie, dient de borstvoeding te worden gestaakt als de moeder volgens dit protocol wordt behandeld.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden: als zij ten minste twee jaar ziektevrij zijn en volgens de onderzoeker een laag risico lopen op herhaling van die maligniteit; of indien gediagnosticeerd en behandeld voor baarmoederhalskanker in situ of basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid.
• HIV-positieve personen die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van interactie tussen immunotherapie en deze medicijnen.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Actieve, vermoedelijke of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte die de afgelopen twee jaar een systemische behandeling met immuunmodificerende middelen (bijv. vervangingstherapie zoals thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden is geen uitsluitingscriterium).
• Het is bekend dat de patiënt positief is voor HepBsAg of HCV-RNA.
• Gebrek aan beschikbaarheid voor vervolgbeoordelingen.
• De overtuiging van de onderzoeker dat de proefpersoon medisch ongeschikt is om pembrolizumab te krijgen en/of om een ​​andere reden ongeschikt is.
• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de onderzoekstherapie een levend vaccin ontvangen