Celowanie w oporność na terapię PD-1 za pomocą skupionego promieniowania o wysokiej lub wysokiej i niskiej dawce w SCCHN

Kryteria przyjęcia:

• Patologicznie potwierdzony rak płaskonabłonkowy głowy i szyi z cechami choroby przerzutowej uważanej za nieuleczalną w leczeniu miejscowym. Pacjenci bez patologicznych lub cytologicznych cech przerzutów powinni mieć jednoznaczne dowody na przerzuty na podstawie badania fizykalnego lub oceny radiologicznej.
• Pacjenci muszą posiadać dowody radiologicznej lub klinicznej progresji choroby podczas poprzedniego leczenia ogólnoustrojową terapią ukierunkowaną na PD-1 lub mieć stabilną chorobę po wcześniejszej terapii PD-1 (co najmniej 6 dawek) i/lub uznano, że nie odnieśli korzyści klinicznej z PD -1 ukierunkowane leczenie.
• Pacjenci muszą mieć co najmniej 3 mierzalne zmiany niezwiązane z OUN, które nie były wcześniej napromieniane. W przypadku co najmniej jednej z tych zmian potencjalnie konieczna jest radioterapia paliatywna.
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na poddanie się biopsji badawczej, jeśli guz jest dostępny, na początku badania (obowiązkowe) i na końcu drugiego cyklu pembrolizumabu (opcjonalnie). .
• Wcześniejsza terapia ogólnoustrojowa: Od wcześniejszej chemioterapii, stosowania środków biologicznych, immunoterapii lub jakiegokolwiek badanego produktu leczniczego muszą minąć co najmniej 2 tygodnie, przy odpowiednim ustąpieniu toksyczności. W przypadku badanych środków minimalny czas od wcześniejszego leczenia wynosi 5 okresów półtrwania, jeśli jest on dłuższy niż 2 tygodnie.
• Wcześniejsza radioterapia: Pacjenci muszą minąć co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej radioterapii
• Jednoczesne podawanie innych terapii przeciwnowotworowych w trakcie tego badania jest niedozwolone.
• Kwalifikują się wyłącznie pacjenci, którzy ukończyli 18 lat. Nie ma górnej granicy wieku, ale pacjenci muszą być w stanie tolerować schemat leczenia z medycznego punktu widzenia. Dane dotyczące działań niepożądanych dotyczące stosowania blokady punktów kontrolnych układu immunologicznego u uczestników w wieku < 18 lat są obecnie niedostępne, dlatego też z tego badania wykluczono dzieci.
• Stan sprawności ECOG <=1 (patrz Załącznik A).
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy podczas badania przesiewowego.

• Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji zgodnie z opisem w punkcie 5.7.1. Przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego trwania oraz przez 4 miesiące po zakończeniu podawania pembrolizumabu wymagana jest antykoncepcja.

  --Uwaga: Abstynencja jest akceptowalna, jeśli pacjentka prowadzi typowy tryb życia i preferuje antykoncepcję.

• Uczestnicy muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, zgodnie z definicją poniżej:

  • leukocyty ≥3000/mcl
  • bezwzględna liczba neutrofilów ≥1500/mcL
  • płytki krwi ≥100 000/mcL
  • hemoglobina >= 9 g/dl
  • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× górna granica normy instytucjonalna (GGN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × ULN instytucji
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Dla pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby, ≤ 5 × GGN instytucji
  • kreatynina ≤1,5 ​​×w granicach prawidłowego ULN OR instytucji
  • klirens kreatyniny ≥60 ml/min/1,73 m2 dla uczestników, u których poziom kreatyniny przekracza instytucjonalną górną granicę normy.
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) <1,5-krotność górnej granicy normy, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.
  • Czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej (aPTT) <1,5-krotność górnej granicy normy, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.
• Badania laboratoryjne wymagane do zakwalifikowania muszą zostać zakończone w ciągu 14 dni przed przystąpieniem do badania. Wyjściowe pomiary guza należy udokumentować na podstawie badań w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania. Inne badania nielaboratoryjne należy wykonać w ciągu 28 dni od rozpoczęcia badania.

Kryteria wyłączenia:

• Choroba przerzutowa atakująca rdzeń kręgowy lub zagrażająca uciskiem rdzenia kręgowego.
• Wymagane jest chirurgiczne unieruchomienie zmiany kostnej przeznaczonej do napromieniania i wskazane w celu zapewnienia stabilności mechanicznej.
• Znane przerzuty do mózgu, które są nieleczone, objawowe lub wymagają leczenia w celu opanowania objawów. Do badania kwalifikują się uczestnicy, u których wcześniej zdiagnozowano przerzuty do mózgu, jeśli ukończyli leczenie co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii próbnej, są stabilni neurologicznie i wyzdrowieli po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego. Należy przerwać stosowanie kortykosteroidów w przypadku przerzutów do mózgu bez pojawienia się późniejszych objawów na co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii według protokołu. Leczenie przerzutów do mózgu może obejmować zabieg chirurgiczny, radioterapię całego mózgu, radiochirurgię lub ich kombinację, jeśli lekarz prowadzący uzna to za stosowne.
• Uczestnicy, którzy otrzymują innych agentów badawczych.
• Reakcje alergiczne w wywiadzie na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do pembrolizumabu lub wcześniejsza toksyczność przypisana pembrolizumabowi lub innej terapii ukierunkowanej na PD-1, która doprowadziła do przerwania leczenia.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• Klinicznie istotna nieprawidłowość w elektrokardiogramie (EKG), w tym znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc na początku badania ([odstęp QT/skorygowany odstęp QT], np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc > 500 ms).
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ immunoterapia może powodować działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki immunoterapią, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona zgodnie z tym protokołem.
• Osoby, u których w przeszłości występował inny nowotwór złośliwy, nie kwalifikują się do udziału w badaniu, z wyjątkiem następujących okoliczności: jeśli nie chorują od co najmniej 2 lat i według oceny badacza ryzyko nawrotu tego nowotworu jest niskie; lub jeśli zdiagnozowano i leczono raka szyjki macicy in situ lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry.
• Osoby zakażone wirusem HIV otrzymujące skojarzoną terapię przeciwretrowirusową nie kwalifikują się do udziału w badaniu ze względu na możliwość interakcji pomiędzy immunoterapią a tymi lekami.
• Czy ma w przeszłości (niezakaźne) zapalenie płuc wymagające stosowania sterydów, dowody na śródmiąższową chorobę płuc lub aktywne, niezakaźne zapalenie płuc.
• Aktywna, podejrzana lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat środkami modyfikującymi odporność (np. terapia zastępcza, taka jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy, nie stanowi kryterium wykluczenia).
• Wiadomo, że osobnik ma wynik pozytywny pod względem HepBsAg, czyli RNA HCV.
• Brak możliwości przeprowadzenia ocen uzupełniających.
• Przekonanie badacza, że ​​pacjent jest niezdolny do leczenia pembrolizumabem ze względów medycznych i/lub nieodpowiedni z jakiegokolwiek innego powodu.
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii