A PD-1 terápiás ellenállás megcélzása fókuszált magas vagy magas és alacsony dózisú sugárzással az SCCHN-ben

Bevételi kritériumok:

• A fej és a nyak kórosan igazolt laphámsejtes karcinóma, metasztatikus betegség bizonyítékával, amelyet a helyi terápiák gyógyíthatatlannak tartanak. Azoknál a betegeknél, akiknél nincs metasztatikus betegség kóros vagy citológiai bizonyítéka, a fizikális vizsgálat vagy radiológiai értékelés alapján egyértelmű bizonyítékkal kell rendelkezni a metasztázisra.
• A betegeknek bizonyítékokkal kell rendelkezniük a radiológiai vagy klinikai betegség progressziójáról a korábbi szisztémás PD-1-kezeléssel végzett kezelés során, vagy a korábbi PD-1-kezelés során (legalább 6 adag) stabil betegségük van, és/vagy úgy ítélték meg, hogy nem részesültek klinikai előnyökben a PD-ből. -1 irányított kezelés.
• A betegeknek legalább 3 mérhető, nem központi idegrendszeri alapú elváltozással kell rendelkezniük, amelyeket korábban nem sugároztak be. A palliatív sugárzást potenciálisan jelezni kell legalább egy ilyen elváltozás esetén.
• A betegeknek bele kell egyezniük, hogy kutatási biopszián esnek át, ha a daganat hozzáférhető, a kiinduláskor (kötelező) és a pembrolizumab 2. ciklusának végén (opcionális). .
• Korábbi szisztémás terápia: A betegeknek legalább 2 hétre el kell kerülniük a korábbi kemoterápiát, biológiai szereket, immunterápiát vagy bármely vizsgálati gyógyszerkészítményt, és a toxicitás megfelelően helyreállt. Vizsgálati szerek esetében a korábbi kezeléstől számított minimális idő 5 felezési idő, ha ez 2 hétnél hosszabb.
• Előzetes sugárkezelés: A betegeknek legalább 2 héttel az előző sugárkezeléstől el kell maradniuk
• Más rákspecifikus terápia egyidejű alkalmazása a vizsgálat során nem megengedett.
• Csak 18 éves vagy annál idősebb betegek vehetnek részt. Nincs felső korhatár, de a betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy orvosilag tolerálják a kezelési rendet. Jelenleg nem állnak rendelkezésre nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok a 18 évesnél fiatalabb résztvevők immunellenőrzési pont blokádjáról, ezért a gyermekeket kizárták ebből a vizsgálatból.
• Az ECOG teljesítmény állapota <=1 (lásd az A függeléket).
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
• A fogamzóképes korú női alanyoknak negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor.

• A fogamzóképes korú női és férfi alanyoknak bele kell állniuk az 5.7.1. pontban leírt megfelelő fogamzásgátlási módszer használatába. Fogamzásgátlás szükséges a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a pembrolizumab beadása után 4 hónapig.

  --Megjegyzés: Az absztinencia elfogadható, ha ez az alany szokásos életmódja és preferált fogamzásgátlása.

• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • leukociták ≥3000/mcl
  • abszolút neutrofilszám ≥1500/mcL
  • vérlemezkék ≥100 000/mcL
  • hemoglobin >= 9 g/dl
  • összbilirubin ≤1,5 ​​× a normál intézményi felső határa (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × intézményi ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegeknél, ≤ 5 × intézményi ULN
  • kreatinin ≤1,5 ​​× a normál intézményi ULN-en belül VAGY
  • kreatinin-clearance ≥60 ml/perc/1,73 m2 az intézményi ULN feletti kreatininszinttel rendelkező résztvevők számára.
  • A nemzetközi normalizált arány (INR) vagy a protrombin idő (PT) a normálérték felső határának 1,5-szerese, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül, mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.
  • Az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) a normál érték felső határának 1,5-szerese, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül, mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van.
• A jogosultsághoz szükséges laboratóriumi vizsgálatokat a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül el kell végezni. A kiindulási tumorméréseket a vizsgálatból a vizsgálatba való belépéstől számított 28 napon belül dokumentálni kell. Az egyéb nem laboratóriumi vizsgálatokat a vizsgálatba való belépéstől számított 28 napon belül el kell végezni.

Kizárási kritériumok:

• Áttétes betegség, amely a gerincvelőt érinti, vagy gerincvelő-kompressziót fenyeget.
• A besugárzandó csontsérülés műtéti rögzítése szükséges és javallt a mechanikai stabilitás biztosítása érdekében.
• Ismert agyi metasztázisok, amelyek kezeletlenek, tünetekkel járnak, vagy terápiát igényelnek a tünetek szabályozására. A korábban diagnosztizált agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők jogosultak a kezelésre, ha legalább 2 héttel a próbaterápia megkezdése előtt befejezték a kezelést, neurológiailag stabilak, és felépültek a sugárterápia vagy műtét akut hatásaiból. Az agyi metasztázisok kezelésére adott kortikoszteroidok alkalmazását a protokollterápia megkezdése előtt legalább 2 hétig a tünetek megjelenése nélkül fel kell függeszteni. Az agyi metasztázisok kezelése magában foglalhatja a műtétet, a teljes agy sugárkezelését, a sugársebészetet vagy a kezelőorvos által megfelelőnek ítélt kombinációt.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• A pembrolizumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók, vagy a pembrolizumabnak vagy más PD-1 által irányított terápiának tulajdonított korábbi toxicitás, amely a gyógyszer abbahagyásához vezetett.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• Klinikailag szignifikáns elektrokardiogram (EKG) eltérés, beleértve a jelentős kiindulási megnyúlt QT/QTc-t ([QT-intervallum/korrigált QT-intervallum], például a QTc-intervallum >500 ms ismételt kimutatása).
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mert az immunterápia teratogén vagy abortív hatást okozhat. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata az anya immunterápiás kezelésének következtében, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ezen protokoll szerint kezelik.
• Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében más rosszindulatú daganat szerepel, nem jogosultak a következő körülmények kivételével: ha legalább 2 éve betegségtől mentesek, és a vizsgáló szerint alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának; vagy ha méhnyakrákot diagnosztizálnak és kezelnek in situ vagy bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrrákot.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő HIV-pozitív egyének nem jogosultak az immunterápia és ezen gyógyszerek közötti kölcsönhatás lehetősége miatt.
• A kórelőzményében szerepelt (nem fertőző) tüdőgyulladás, amely szteroid kezelést igényelt, intersticiális tüdőbetegség vagy aktív, nem fertőző tüdőgyulladás bizonyítéka.
• Aktív, feltételezett vagy korábban dokumentált autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben immunmódosító szerekkel (pl. szubsztitúciós terápia, például tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroidok nem kizáró feltétel).
• Az alanyról ismert, hogy pozitív HepBsAg-re vagy HCV RNS-re.
• A nyomon követési értékelésekhez való rendelkezésre állás hiánya.
• A vizsgáló azon meggyőződése, hogy az alany egészségügyi szempontból alkalmatlan a pembrolizumab kezelésére, és/vagy bármilyen más okból alkalmatlan.
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül