Bekämpfung der PD-1-Therapieresistenz mit fokussierter hoch- oder hoch- und niedrigdosierter Strahlung bei SCCHN

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses mit Anzeichen einer metastatischen Erkrankung, die durch lokale Therapien als unheilbar gilt. Patienten ohne pathologische oder zytologische Anzeichen einer metastasierenden Erkrankung sollten durch körperliche Untersuchung oder radiologische Beurteilung eindeutige Hinweise auf eine Metastasierung haben.
• Bei den Patienten müssen Hinweise auf ein radiologisches oder klinisches Fortschreiten der Erkrankung während einer früheren Behandlung mit einer systemischen, auf PD-1 gerichteten Therapie vorliegen oder sie müssen unter einer vorangegangenen PD-1-Therapie (mindestens 6 Dosen) eine stabile Erkrankung aufweisen und/oder es muss davon ausgegangen werden, dass sie keinen klinischen Nutzen aus der Parkinson-Krankheit ziehen -1 gezielte Behandlung.
• Patienten müssen mindestens 3 messbare, nicht auf dem ZNS beruhende Läsionen aufweisen, die zuvor nicht bestrahlt wurden. Für mindestens eine dieser Läsionen muss eine potenzielle Indikation zur palliativen Bestrahlung bestehen.
• Die Patienten müssen zustimmen, sich einer Forschungsbiopsie zu unterziehen, wenn der Tumor zugänglich ist, zu Studienbeginn (obligatorisch) und am Ende von Zyklus 2 von Pembrolizumab (optional). .
• Vorherige systemische Therapie: Bei den Patienten muss eine vorherige Chemotherapie, biologische Wirkstoffe, Immuntherapie oder ein Prüfpräparat mindestens 2 Wochen zurückliegen, und die Toxizität muss sich ausreichend erholt haben. Bei Prüfpräparaten beträgt die Mindestzeit ab der vorherigen Therapie 5 Halbwertszeiten, wenn diese länger als 2 Wochen dauert.
• Vorherige Strahlentherapie: Die vorherige Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen zurückliegen
• Die gleichzeitige Verabreichung anderer krebsspezifischer Therapien im Verlauf dieser Studie ist nicht zulässig.
• Teilnahmeberechtigt sind nur Patienten ab 18 Jahren. Eine Altersobergrenze gibt es nicht, die Patienten müssen jedoch medizinisch verträglich sein. Derzeit sind keine Daten zu unerwünschten Ereignissen bei der Anwendung der Immun-Checkpoint-Blockade bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar. Daher sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus <=1 (siehe Anhang A).
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen.

• Weibliche und männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen einer angemessenen Verhütungsmethode gemäß Abschnitt 5.7.1 zustimmen. Vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme sowie 4 Monate nach Abschluss der Pembrolizumab-Gabe ist eine Empfängnisverhütung erforderlich.

  --Hinweis: Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies der übliche Lebensstil und die bevorzugte Empfängnisverhütung für die Person ist.

• Die Teilnehmer müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Leukozyten ≥3.000/mcl
  • absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/mcL
  • Blutplättchen ≥100.000/mcL
  • Hämoglobin >= 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen, ≤ 5 × institutioneller ULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 × innerhalb der normalen institutionellen ULN ODER
  • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen ULN.
  • Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) <1,5-fache Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, das Subjekt erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
  • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) <1,5-fache Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.
• Für die Eignung erforderliche Labortests müssen innerhalb von 14 Tagen vor Studienbeginn abgeschlossen sein. Baseline-Tumormessungen müssen anhand von Tests innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt dokumentiert werden. Andere Nicht-Labortests müssen innerhalb von 28 Tagen nach Studieneintritt durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

• Metastasierende Erkrankung, die sich auf das Rückenmark auswirkt oder eine Kompression des Rückenmarks droht.
• Eine chirurgische Fixierung der zu bestrahlenden Knochenläsion ist erforderlich und angezeigt, um mechanische Stabilität zu gewährleisten.
• Bekannte Hirnmetastasen, die unbehandelt sind, symptomatisch sind oder eine Therapie zur Kontrolle der Symptome erfordern. Teilnehmer mit zuvor diagnostizierten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie die Behandlung mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen haben, neurologisch stabil sind und sich von den akuten Auswirkungen einer Strahlentherapie oder Operation erholt haben. Jegliche Anwendung von Kortikosteroiden bei Hirnmetastasen muss mindestens 2 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie ohne Auftreten von Symptomen abgesetzt worden sein. Die Behandlung von Hirnmetastasen kann eine Operation, eine Ganzhirnbestrahlung, eine Radiochirurgie oder eine vom behandelnden Arzt als angemessen erachtete Kombination umfassen.
• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Pembrolizumab zurückzuführen sind, oder frühere Toxizität, die auf Pembrolizumab oder eine andere PD-1-gerichtete Therapie zurückzuführen ist und zum Absetzen des Arzneimittels geführt hat.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Klinisch signifikante Anomalie im Elektrokardiogramm (EKG), einschließlich einer deutlichen Verlängerung des QT/QTc-Ausgangswerts ([QT-Intervall/korrigiertes QT-Intervall], z. B. ein wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 500 ms).
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da eine Immuntherapie potenziell teratogene oder abtreibende Wirkungen haben kann. Da nach der Behandlung der Mutter mit einer Immuntherapie ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter nach diesem Protokoll behandelt wird.
• Personen mit einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vorgeschichte sind von der Teilnahme ausgeschlossen, außer unter den folgenden Umständen: wenn sie seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei sind und nach Einschätzung des Prüfarztes ein geringes Risiko für ein erneutes Auftreten dieser bösartigen Erkrankung besteht; oder wenn Gebärmutterhalskrebs in situ oder Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut diagnostiziert und behandelt wird.
• HIV-positive Personen, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind wegen der Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen der Immuntherapie und diesen Medikamenten nicht zugelassen.
• Hat in der Vergangenheit eine (nichtinfektiöse) Pneumonitis, die Steroide erforderte, Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder eine aktive, nichtinfektiöse Pneumonitis.
• Aktive, vermutete oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung mit immunmodifizierenden Mitteln (z. B. Eine Ersatztherapie wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide ist kein Ausschlusskriterium.
• Es ist bekannt, dass die Person positiv auf HepBsAg oder HCV-RNA ist.
• Mangelnde Verfügbarkeit für Folgebeurteilungen.
• Die Überzeugung des Prüfarztes, dass die Person aus medizinischen Gründen für die Behandlung mit Pembrolizumab nicht geeignet ist und/oder aus anderen Gründen ungeeignet ist.
• Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten