Visando a resistência à terapia PD-1 com radiação de dose alta ou alta e baixa focada em SCCHN

Critério de inclusão:

• Carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço confirmado patologicamente com evidência de doença metastática considerada incurável por terapias locais. Pacientes sem evidência patológica ou citológica de doença metastática devem ter evidência inequívoca de metástase no exame físico ou avaliação radiológica.
• Os pacientes devem ter evidência de progressão radiológica ou clínica da doença durante o tratamento anterior com terapia sistêmica direcionada a PD-1, ou ter doença estável na terapia anterior com PD-1 (pelo menos 6 doses) e/ou ter sido considerado como não obtendo benefício clínico da DP -1 tratamento direcionado.
• Os pacientes devem ter pelo menos 3 lesões mensuráveis ​​​​não baseadas no SNC que não foram irradiadas anteriormente. A radiação paliativa deve ser potencialmente indicada para pelo menos uma dessas lesões.
• Os pacientes devem concordar em se submeter a uma biópsia de pesquisa, se o tumor estiver acessível, no início do estudo (obrigatório) e no final do ciclo 2 de pembrolizumabe (opcional). .
• Terapia sistêmica anterior: os pacientes devem ter pelo menos 2 semanas de quimioterapia anterior, agentes biológicos, imunoterapia ou qualquer medicamento experimental, com recuperação adequada da toxicidade. Para agentes em investigação, o tempo mínimo da terapia anterior é de 5 meias-vidas se a duração for superior a 2 semanas.
• Radioterapia anterior: os pacientes devem ter pelo menos 2 semanas de radioterapia anterior
• A administração simultânea de outra terapia específica para o câncer durante o curso deste estudo não é permitida.
• Apenas pacientes com 18 anos ou mais são elegíveis. Não há limite máximo de idade, mas os pacientes devem ser capazes de tolerar clinicamente o regime. Atualmente, não estão disponíveis dados de eventos adversos sobre o uso do bloqueio do ponto de controle imunológico para participantes com menos de 18 anos de idade e, portanto, as crianças são excluídas deste estudo.
• Status de desempenho ECOG <=1 (ver Apêndice A).
• Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem.

• Indivíduos do sexo feminino e masculino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo adequado, conforme descrito na seção 5.7.1. A contracepção é necessária antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de pembrolizumabe.

  --Nota: A abstinência é aceitável se este for o estilo de vida usual e a contracepção preferida para o sujeito.

• Os participantes devem ter função normal de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  • leucócitos ≥3.000/mcl
  • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
  • plaquetas ≥100.000/mcL
  • hemoglobina >= 9 g/dl
  • bilirrubina total ≤1,5 ​​× limite superior institucional do normal (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × LSN institucional
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Para pacientes com metástases hepáticas documentadas, ≤ 5 × LSN institucional
  • creatinina ≤1,5 ​​× dentro do LSN institucional normal OU
  • depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do LSN institucional.
  • Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) <1,5 vezes o limite superior do normal, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
  • Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) <1,5 vezes o limite superior do normal, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes.
• Os testes laboratoriais necessários para elegibilidade devem ser concluídos no prazo de 14 dias antes da entrada no estudo. As medições iniciais do tumor devem ser documentadas a partir de testes dentro de 28 dias após a entrada no estudo. Outros testes não laboratoriais devem ser realizados em até 28 dias após o início do estudo.

Critério de exclusão:

• Doença metastática afetando a medula espinhal ou ameaçando compressão da medula espinhal.
• A fixação cirúrgica da lesão óssea a ser irradiada é necessária e indicada para proporcionar estabilidade mecânica.
• Metástases cerebrais conhecidas que não são tratadas, são sintomáticas ou requerem terapia para controlar os sintomas. Os participantes com metástases cerebrais previamente diagnosticadas são elegíveis se completaram o tratamento pelo menos 2 semanas antes do início da terapia experimental, estão neurologicamente estáveis ​​​​e se recuperaram dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia. Qualquer uso de corticosteroide para metástases cerebrais deve ter sido descontinuado sem o subsequente aparecimento de sintomas por ≥2 semanas antes do início do protocolo de terapia. O tratamento para metástases cerebrais pode incluir cirurgia, radioterapia cerebral total, radiocirurgia ou uma combinação considerada apropriada pelo médico assistente.
• Participantes que estejam recebendo quaisquer outros agentes investigacionais.
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao pembrolizumabe ou toxicidade anterior atribuída ao pembrolizumabe ou outra terapia dirigida ao PD-1 que levou à descontinuação do medicamento.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Anormalidade clinicamente significativa no eletrocardiograma (ECG), incluindo um QT/QTc prolongado prolongado na linha de base ([intervalo QT/intervalo QT corrigido], por exemplo, uma demonstração repetida de um intervalo QTc> 500 ms).
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque a imunoterapia tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com imunoterapia, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com este protocolo.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente são inelegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias: se estiverem livres da doença há pelo menos 2 anos e forem considerados pelo investigador como de baixo risco de recorrência dessa malignidade; ou se for diagnosticado e tratado para câncer cervical in situ ou carcinoma basocelular ou espinocelular da pele.
• Indivíduos HIV-positivos em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interação entre a imunoterapia e esses medicamentos.
• Tem história de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
• Doença autoimune ativa, suspeita ou previamente documentada que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos com agentes modificadores do sistema imunológico (por exemplo, terapia de reposição, como tiroxina, insulina ou corticosteróides fisiológicos, não é um critério de exclusão).
• O sujeito é conhecido por ser positivo para HepBsAg, ou RNA de HCV.
• Falta de disponibilidade para avaliações de acompanhamento.
• A crença do investigador de que o sujeito é clinicamente inapto para receber pembrolizumabe e/ou inadequado por qualquer outro motivo.
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo