Нацеливание на резистентность к терапии PD-1 с помощью фокусированного облучения в высоких или высоких и низких дозах при SCCHN

Критерии включения:

• Патологически подтвержденный плоскоклеточный рак головы и шеи с признаками метастатического заболевания, который считается неизлечимым при местной терапии. Пациенты без патологических или цитологических признаков метастатического заболевания должны иметь недвусмысленные доказательства метастазирования при физическом осмотре или рентгенологическом исследовании.
• Пациенты должны иметь доказательства радиологического или клинического прогрессирования заболевания во время предыдущего лечения системной терапией, направленной на PD-1, или иметь стабильное заболевание на предшествующей терапии PD-1 (не менее 6 доз) и/или считаться, что они не получают клинической пользы от PD. -1 направленное лечение.
• У пациентов должно быть как минимум 3 измеримых поражения, не связанных с ЦНС, которые ранее не подвергались облучению. Паллиативное облучение потенциально должно быть показано хотя бы при одном из этих поражений.
• Пациенты должны согласиться на проведение исследовательской биопсии, если опухоль доступна, на исходном уровне (обязательно) и в конце 2 цикла лечения пембролизумабом (необязательно). .
• Предыдущая системная терапия: Пациентам должно пройти не менее 2 недель после предшествующей химиотерапии, биологических агентов, иммунотерапии или любого исследуемого лекарственного препарата с адекватным восстановлением токсичности. Для исследуемых агентов минимальное время от предшествующей терапии составляет 5 периодов полураспада, если его продолжительность превышает 2 недели.
• Предыдущая лучевая терапия: Пациентам должно пройти не менее 2 недель после предшествующей лучевой терапии.
• Одновременное применение других противораковых препаратов в ходе данного исследования не допускается.
• Право на участие имеют только пациенты от 18 лет и старше. Верхнего возрастного предела не существует, но пациенты должны быть в состоянии переносить режим с медицинской точки зрения. Данные о нежелательных явлениях при использовании блокады иммунных контрольных точек у участников <18 лет в настоящее время недоступны, поэтому дети исключены из этого исследования.
• Статус производительности ECOG <= 1 (см. Приложение A).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии
• Женщины детородного возраста при скрининге должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность.

• Субъекты женского и мужского пола детородного возраста должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, как указано в разделе 5.7.1. Контрацепция требуется до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения приема пембролизумаба.

  --Примечание: Воздержание приемлемо, если это обычный образ жизни и предпочтительный метод контрацепции для субъекта.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • гемоглобин >= 9 г/дл
  • общий билирубин ≤1,5 ​​× институциональная верхняя граница нормы (ВГН)
  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) ≤2,5 × институциональная ВГН
  • АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) Для пациентов с подтвержденными метастазами в печени: ≤ 5 × институциональная ВГН
  • креатинин ≤1,5 ​​× в пределах нормы институционального ВГН ИЛИ
  • клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше институциональной ВГН.
  • Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы, если только субъект не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или ЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) <1,5 раза превышает верхний предел нормы, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ или ЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
• Лабораторные тесты, необходимые для допуска к участию, должны быть завершены в течение 14 дней до начала участия в исследовании. Исходные измерения опухоли должны быть задокументированы в ходе тестов в течение 28 дней с момента включения в исследование. Другие нелабораторные тесты должны быть проведены в течение 28 дней после начала участия в исследовании.

Критерий исключения:

• Метастатическое заболевание, поражающее спинной мозг или угрожающее сдавление спинного мозга.
• Требуется и показана хирургическая фиксация костного поражения, подлежащего облучению, для обеспечения механической стабильности.
• Известные метастазы в головной мозг, которые не лечатся, имеют симптомы или требуют терапии для контроля симптомов. Участники с ранее диагностированными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они завершили лечение как минимум за 2 недели до начала пробной терапии, неврологически стабильны и выздоровели после острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства. Любое применение кортикостероидов при метастазах в головной мозг должно быть прекращено без последующего появления симптомов за ≥2 недели до начала терапии по протоколу. Лечение метастазов в головной мозг может включать хирургическое вмешательство, лучевую терапию всего мозга, радиохирургию или их комбинацию, если лечащий врач сочтет это целесообразным.
• Участники, получающие любые другие следственные агенты.
• Аллергические реакции в анамнезе, приписываемые соединениям, сходным по химическому или биологическому составу с пембролизумабом, или предшествующая токсичность, приписываемая пембролизумабу или другой терапии, направленной на PD-1, которая привела к отмене препарата.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Клинически значимые отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), включая выраженное исходное удлинение интервала QT/QTc ([интервал QT/скорректированный интервал QT], например, повторная демонстрация интервала QTc >500 мс).
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку иммунотерапия может оказывать тератогенное или абортивное действие. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери иммунотерапией, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится по этому протоколу.
• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права участвовать в программе, за исключением следующих обстоятельств: если они не болели в течение как минимум 2 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования; или если диагностирован и лечился рак шейки матки in situ или базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи.
• ВИЧ-положительные лица, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не имеют права на участие в программе из-за потенциального взаимодействия между иммунотерапией и этими препаратами.
• В анамнезе имеется (неинфекционный) пневмонит, потребовавший применения стероидов, признаки интерстициального заболевания легких или активный неинфекционный пневмонит.
• Активное, подозреваемое или ранее документированное аутоиммунное заболевание, которое потребовало системного лечения в течение последних 2 лет иммуномодифицирующими агентами (например, заместительная терапия, такая как тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды, не является критерием исключения).
• Известно, что у субъекта положительный результат на HepBsAg или РНК ВГС.
• Отсутствие возможности для последующих оценок.
• Убежденность исследователя в том, что субъект непригоден с медицинской точки зрения для приема пембролизумаба или по какой-либо другой причине.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.