Målretting av PD-1-terapimotstand med fokusert høy- eller høy- og lavdosestråling i SCCHN

Inklusjonskriterier:

• Patologisk bekreftet plateepitelkarsinom i hode og nakke med tegn på metastatisk sykdom som anses som uhelbredelig av lokale terapier. Pasienter uten patologiske eller cytologiske tegn på metastatisk sykdom bør ha utvetydige bevis for metastase fra fysisk undersøkelse eller radiologisk evaluering.
• Pasienter må ha bevis på radiologisk eller klinisk sykdomsprogresjon under tidligere behandling med systemisk PD-1-rettet terapi, eller ha stabil sykdom på tidligere PD-1-behandling (minst 6 doser) og/eller har blitt ansett å ikke ha klinisk nytte av PD -1 rettet behandling.
• Pasienter må ha minst 3 målbare ikke-CNS-baserte lesjoner som ikke tidligere har blitt bestrålt. Palliativ stråling må potensielt være indisert for minst én av disse lesjonene.
• Pasienter må samtykke i å gjennomgå en forskningsbiopsi, hvis svulsten er tilgjengelig, ved baseline (obligatorisk) og ved slutten av syklus 2 med pembrolizumab (valgfritt). .
• Tidligere systemisk terapi: Pasienter må være minst 2 uker fra tidligere kjemoterapi, biologiske midler, immunterapi eller andre undersøkelsesmedisiner, med tilstrekkelig gjenoppretting av toksisitet. For undersøkelsesmidler er minimumstiden fra tidligere behandling 5 halveringstider hvis denne er lengre enn 2 uker.
• Tidligere strålebehandling: Pasienter må være minst 2 uker fra tidligere strålebehandling
• Samtidig administrering av annen kreftspesifikk terapi i løpet av denne studien er ikke tillatt.
• Kun pasienter 18 år og eldre er kvalifisert. Det er ingen øvre aldersgrense, men pasientene må være i stand til medisinsk å tåle kuren. Bivirkningsdata er for øyeblikket utilgjengelige for bruk av immunkontrollpunktblokkade for deltakere < 18 år, og derfor er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG-ytelsesstatus <=1 (se vedlegg A).
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening.

• Kvinnelige og mannlige forsøkspersoner i fertil alder må samtykke i å bruke en adekvat prevensjonsmetode som beskrevet i avsnitt 5.7.1. Prevensjon er nødvendig før studiestart og for varigheten av studiedeltakelsen og 4 måneder etter fullført administrering av pembrolizumab.

  --Merk: Avholdenhet er akseptabelt hvis dette er den vanlige livsstilen og foretrukket prevensjon for personen.

• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • leukocytter ≥3000/mcl
  • absolutt nøytrofiltall ≥1500/mcL
  • blodplater ≥100 000/mcL
  • hemoglobin >= 9 g/dl
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institusjonell øvre normalgrense (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institusjonell ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) For pasienter med dokumenterte levermetastaser, ≤ 5 × institusjonell ULN
  • kreatinin ≤1,5 ​​× innenfor normal institusjonell ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for deltakere med kreatininnivåer over institusjonell ULN.
  • Internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) <1,5 ganger øvre normalgrense med mindre pasienten får antikoagulantbehandling, så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
  • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) <1,5 ganger øvre normalgrense med mindre pasienten får antikoagulantbehandling, så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
• Laboratorietester som kreves for kvalifisering må fullføres innen 14 dager før studiestart. Baseline tumormålinger må dokumenteres fra tester innen 28 dager etter studiestart. Andre ikke-laboratorietester må utføres innen 28 dager etter studiestart.

Ekskluderingskriterier:

• Metastatisk sykdom som rammer ryggmargen eller truer ryggmargskompresjon.
• Kirurgisk fiksering av beinlesjon som skal bestråles er nødvendig og indikert for å gi mekanisk stabilitet.
• Kjente hjernemetastaser som er ubehandlet, symptomatiske eller krever terapi for å kontrollere symptomene. Deltakere med tidligere diagnostiserte hjernemetastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandling minst 2 uker før oppstart av prøveterapi, er nevrologisk stabile og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi. Enhver bruk av kortikosteroider for hjernemetastaser må ha blitt avbrutt uten påfølgende opptreden av symptomer i ≥2 uker før oppstart av protokollbehandling. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte kirurgi, strålebehandling av hele hjernen, strålekirurgi eller en kombinasjon som anses hensiktsmessig av den behandlende legen.
• Deltakere som mottar andre etterforskningsmidler.
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som pembrolizumab eller tidligere toksisitet tilskrevet pembrolizumab eller annen PD-1-rettet behandling som førte til seponering av medikamentet.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Klinisk signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormitet, inkludert en markert baseline forlenget QT/QTc ([QT-intervall/korrigert QT-intervall], f.eks. en gjentatt demonstrasjon av et QTc-intervall >500 ms).
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi immunterapi har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med immunterapi, bør amming avbrytes hvis mor behandles etter denne protokollen.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert med unntak av følgende omstendigheter: hvis de har vært sykdomsfrie i minst 2 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for gjentakelse av den maligniteten; eller hvis diagnostisert og behandlet for livmorhalskreft in situ eller basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden.
• HIV-positive individer på antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for interaksjon mellom immunterapi og disse medisinene.
• Har en historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt som krevde steroider, tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Aktiv, mistenkt eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene med immunmodifiserende midler (f. erstatningsterapi som tyroksin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider er ikke et eksklusjonskriterie).
• Personen er kjent for å være positiv for HepBsAg, eller HCV RNA.
• Manglende tilgjengelighet for oppfølgingsvurderinger.
• Etterforskerens tro på at forsøkspersonen er medisinsk uegnet til å motta pembrolizumab og eller uegnet av andre grunner.
• Har fått levende vaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studieterapi