Analýza role hepatocytárního receptoru SLAMF3 a proteinů lékové rezistence (MDR) v rezistenci na léčbu sorafenibem u pacientů s CHC (SLAMF3)

Primární rakovina jater neboli hepatocelulární karcinom (HCC) je 7. nejčastější rakovinou u lidí; 9. místo u žen (údaje Asociace pro výzkum proti rakovině ARC). Tato rakovina je závažným problémem veřejného zdraví v celosvětovém měřítku. Pacienti, jejichž diagnóza je často pozdní, jsou v pokročilých stádiích patologie, dokonce i ti, kteří profitují z lokoregionální léčby, mají špatnou prognózu a trpí nedostatkem kurativních terapeutických strategií. CHC je vysoce refrakterní na cytotoxickou chemoterapii a míra odpovědí na konvenční systémovou chemoterapii zatím poskytuje klinický přínos, kdy u pacientů s pokročilou CHC bylo přežití prodlouženo o více než 25 %. K efektivnímu řízení HCC je zapotřebí dalšího úsilí. Znalost mechanismů regulujících proliferaci a inhibujících citlivost transformovaných buněk k apoptóze je klíčem k vývoji účinnějších terapeutických strategií.

Několik nových terapií, nazývaných cílené terapie, je testováno v klinických studiích. V současnosti je nejúčinnějším molekulárním činidlem pro zacílení dráhy Raf sorafenib schopný také inhibovat tyrosin kinázy VEGFR a PDGFR. Sorafenib, multikinázový inhibitor, snižuje proliferaci nádorových buněk in vitro, které inhibují aktivitu cílů přítomných v nádorových buňkách (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT a FLT-3) a vaskularizaci nádoru VEGFR-2, VEGFR- 3 a PDGFR-beta). Navzdory skutečnému přínosu této léčby zůstává její účinnost (tři měsíce celkového přežití) a její indikace omezena na pacienty Child-Pugh A, WHO 0-2, u kterých je kurativní léčba kontraindikována. Navíc několik pacientů má rezistenci na sorafenib, a tak se ocitají v terapeutickém selhání, což omezuje terapeutický výběr pro tyto pacienty.

Rezistence na léčbu sorafenibem omezuje terapeutický výběr. Mechanismy odpovědné za tuto rezistenci zbývá objasnit. Proteiny lékové rezistence, MDR Multi-Drug Resistance, je rodina molekul, jejichž exprese se zvyšuje v rakovinné buňce a zajišťuje represi molekul chemoterapie mimo cílovou rakovinnou buňku. Tato rodina zahrnuje proteiny ABCG2, MDR a MRP1. Naše studie in vitro ukazují, že ošetření buněk CHC Huh-7 sorafenibem (10 mM) indukuje specifickou expresi transkriptů proteinu MRP-1 bez jakéhokoli vlivu na expresi proteinu ABCG2 a MDR. Kromě toho má sorafenib vliv na expresi transkriptů hepatocytárního receptoru SLAMF3, receptoru nedávno identifikovaného v hepatocytové tkáni. Skutečně se ukázalo, že exprese SLAMF3 je v rakovinné tkáni ve srovnání se zdravou tkání snížena a že opětovné zavedení silné exprese v rakovinné buňce inhibuje její proliferaci inhibicí MAPK Erk dráhy, rakovinných buněk k apoptóze a inhibuje vychytávání nádorových hmot u nahých myší (I. Marcq a kol., 2013).