Analyysi hepatosyyttien SLAMF3-reseptorin ja lääkeresistenssiproteiinien (MDR) roolista sorafenibihoidon resistenssissä CHC-potilailla (SLAMF3)

Primaarinen maksasyöpä tai hepatosellulaarinen karsinooma (HCC) on seitsemänneksi yleisin syöpä ihmisillä; 9. naisilla (Syövän tutkimusyhdistyksen ARC:n luvut). Tämä syöpä on merkittävä kansanterveysongelma maailmanlaajuisesti. Potilaat, joiden diagnoosi on usein myöhässä, ovat patologian pitkälle edenneet, jopa niillä, jotka hyötyvät paikallisesta hoidosta, on huono ennuste ja he kärsivät parantavien terapeuttisten strategioiden puutteesta. CHC on erittäin vastustuskykyinen sytotoksiselle kemoterapialle, ja toistaiseksi tavanomaisen systeemisen kemoterapian vasteluvut ovat tuottaneet kliinistä hyötyä, kun eloonjääminen on pidentynyt yli 25 % potilailla, joilla on edennyt CHC. Lisätoimia tarvitaan HCC:n tehokkaaseen hallintaan. Proliferaatiota säätelevien ja transformoituneiden solujen herkkyyttä apoptoosille inhiboivien mekanismien tuntemus on avain tehokkaampien hoitostrategioiden kehittämiseen.

Kliinisissä tutkimuksissa testataan useita uusia hoitoja, joita kutsutaan kohdistetuiksi hoidoksi. Tällä hetkellä tehokkain molekyyliaine kohdentaa Raf-reittiä on sorafenibi, joka pystyy myös estämään VEGFR:n ja PDGFR:n tyrosiinikinaaseja. Sorafenibi, multikinaasi-inhibiittori, vähentää sellaisten kasvainsolujen proliferaatiota in vitro, jotka estävät kasvainsoluissa olevien kohteiden aktiivisuutta (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT ja FLT-3) ja tuumorin vaskularisaatiota VEGFR-2, VEGFR- 3 ja PDGFR-beta). Huolimatta tämän hoidon todellisesta hyödystä, sen tehokkuus (kolmen kuukauden kokonaiseloonjääminen) ja käyttöaihe rajoittuu Child-Pugh A, WHO 0-2 -potilaisiin, joille parantava hoito on vasta-aiheista. Lisäksi useilla potilailla on resistenssiä sorafenibille ja he joutuvat siten epäonnistumaan terapiassa, mikä rajoittaa näiden potilaiden terapeuttista valintaa.

Resistenssi sorafenibihoidolle rajoittaa terapeuttista valintaa. Tästä resistenssistä vastuussa olevat mekanismit ovat vielä selvittämättä. Lääkeresistenssiproteiinit, MDR Multi-Drug Resistance, on molekyyliperhe, jonka ilmentyminen lisääntyy syöpäsolussa ja varmistaa kemoterapiamolekyylien repression kohdesyöpäsolun ulkopuolella. Tämä perhe sisältää proteiinit ABCG2, MDR ja MRP1. In vitro -tutkimuksemme osoittavat, että CHC Huh-7 -solujen käsittely Sorafenibillä (10 mM) indusoi MRP-1-proteiinin transkriptien spesifisen ilmentymisen ilman, että sillä on vaikutusta ABCG2- ja MDR-proteiinin ilmentymiseen. Lisäksi sorafenibillä on vaikutusta maksasolukudoksesta äskettäin tunnistetun reseptorin SLAMF3-reseptoritranskriptien ilmentymiseen. On todellakin osoitettu, että SLAMF3:n ekspressio on alentunut syöpäkudoksessa verrattuna terveeseen kudokseen ja että voimakkaan ilmentymisen palauttaminen syöpäsoluun estää sen lisääntymistä estämällä MAPK Erk -reittiä, syöpäsolujen apoptoosia ja inhiboi. kasvainmassojen sisäänotto nude-hiiressä (I. Marcq, et ai., 2013).