Análisis del papel del receptor SLAMF3 de hepatocitos y las proteínas de resistencia a fármacos (MDR) en la resistencia al tratamiento con sorafenib en pacientes con CHC (SLAMF3)

El cáncer de hígado primario o carcinoma hepatocelular (HCC) es el 7º cáncer más común en humanos; 9º en mujeres (cifras de la Asociación para la Investigación contra el Cáncer ARC). Este cáncer es un importante problema de salud pública a escala mundial. Los pacientes, cuyo diagnóstico suele ser tardío, se encuentran en estadios avanzados de la patología, incluso aquellos que se benefician de tratamientos locorregionales tienen un mal pronóstico y carecen de estrategias terapéuticas curativas. La CHC es altamente refractaria a la quimioterapia citotóxica y, hasta ahora, las tasas de respuesta a la quimioterapia sistémica convencional han brindado un beneficio clínico donde la supervivencia se prolongó en más del 25 % en pacientes con CHC avanzada. Se necesitan más esfuerzos para gestionar con eficacia HCC. El conocimiento de los mecanismos que regulan la proliferación e inhiben la sensibilidad de las células transformadas a la apoptosis es la clave para el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces.

Varias terapias nuevas, llamadas terapias dirigidas, se prueban en ensayos clínicos. Actualmente, el agente molecular más eficaz para dirigirse a la vía Raf es sorafenib, capaz de inhibir también las tirosina quinasas de VEGFR y PDGFR. Sorafenib, un inhibidor multiquinasa, disminuye la proliferación de células tumorales in vitro que inhiben la actividad de las dianas presentes en las células tumorales (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT y FLT-3) y la vascularización tumoral VEGFR-2, VEGFR- 3 y PDGFR-beta). A pesar del beneficio real de este tratamiento, su eficacia (tres meses de supervivencia global) y su indicación siguen estando limitadas a pacientes Child-Pugh A, OMS 0-2 en los que está contraindicado el tratamiento curativo. Además, varios pacientes tienen resistencia a Sorafenib y por lo tanto se encuentran en fracaso terapéutico, lo que limita la elección terapéutica para estos pacientes.

La resistencia al tratamiento con Sorafenib limita la elección terapéutica. Quedan por dilucidar los mecanismos responsables de esta resistencia. Las proteínas de resistencia a fármacos, MDR Multi-Drug Resistance, son una familia de moléculas cuya expresión aumenta en la célula cancerosa y asegura la represión de las moléculas de quimioterapia fuera de la célula cancerosa diana. Esta familia incluye las proteínas ABCG2, MDR y MRP1. Nuestros estudios in vitro muestran que el tratamiento de células CHC Huh-7 con Sorafenib (10 mM) induce la expresión específica de los transcritos de la proteína MRP-1 sin ningún efecto sobre la expresión de la proteína ABCG2 y MDR. Además, sorafenib tiene un efecto sobre la expresión de los transcritos del receptor SLAMF3 de los hepatocitos, un receptor identificado recientemente en el tejido de los hepatocitos. De hecho, se ha demostrado que la expresión de SLAMF3 se reduce en el tejido canceroso en comparación con el tejido sano y que la reintroducción de una expresión fuerte en la célula cancerosa inhibe su proliferación al inhibir la vía MAPK Erk, las células cancerosas a la apoptosis e inhibe la captación de masas tumorales en el ratón desnudo (I. Marcq, et al., 2013).