Анализ роли гепатоцитарного рецептора SLAMF3 и белков лекарственной устойчивости (МЛУ) в резистентности к лечению сорафенибом у больных ХГС (SLAMF3)

Первичный рак печени или гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является 7-м наиболее распространенным видом рака у людей; 9-е место среди женщин (данные Ассоциации исследований рака ARC). Этот рак является серьезной проблемой общественного здравоохранения в глобальном масштабе. Пациенты, диагноз которых часто ставится поздно, находятся на поздних стадиях патологии, даже те, кому помогает локорегионарное лечение, имеют плохой прогноз и страдают от отсутствия лечебных терапевтических стратегий. ХГС очень устойчив к цитотоксической химиотерапии, и до сих пор частота ответа на обычную системную химиотерапию обеспечивала клиническую пользу, когда выживаемость у пациентов с распространенным ХГС увеличивалась более чем на 25%. Необходимы дальнейшие усилия для эффективного лечения ГЦК. Знание механизмов, регулирующих пролиферацию и ингибирующих чувствительность трансформированных клеток к апоптозу, является ключом к разработке более эффективных терапевтических стратегий.

Несколько новых методов лечения, называемых таргетными, проходят клинические испытания. В настоящее время наиболее эффективным молекулярным агентом для нацеливания на путь Raf является сорафениб, способный также ингибировать тирозинкиназы VEGFR и PDGFR. Сорафениб, мультикиназный ингибитор, уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro, что ингибирует активность мишеней, присутствующих в опухолевых клетках (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT и FLT-3), и васкуляризацию опухоли VEGFR-2, VEGFR- 3 и PDGFR-бета). Несмотря на реальную пользу от этого лечения, его эффективность (три месяца общей выживаемости) и его показания остаются ограниченными для пациентов класса А, ВОЗ 0-2 по Чайлд-Пью, которым противопоказано радикальное лечение. Кроме того, некоторые пациенты имеют резистентность к сорафенибу и, таким образом, терпят неудачу в терапии, что ограничивает терапевтический выбор для этих пациентов.

Резистентность к лечению сорафенибом ограничивает терапевтический выбор. Механизмы, ответственные за эту устойчивость, еще предстоит выяснить. Белки лекарственной устойчивости, MDR Multi-Drug Resistance, представляют собой семейство молекул, экспрессия которых увеличивается в раковой клетке и обеспечивает репрессию молекул химиотерапии вне раковой клетки-мишени. Это семейство включает белки ABCG2, MDR и MRP1. Наши исследования in vitro показывают, что обработка клеток CHC Huh-7 сорафенибом (10 мМ) индуцирует специфическую экспрессию транскриптов белка MRP-1 без какого-либо влияния на экспрессию белка ABCG2 и MDR. Кроме того, сорафениб оказывает влияние на экспрессию транскриптов гепатоцитарного рецептора SLAMF3, рецептора, недавно идентифицированного в ткани гепатоцитов. Действительно, было показано, что экспрессия SLAMF3 снижена в раковой ткани по сравнению со здоровой тканью и что повторное введение сильной экспрессии в раковую клетку ингибирует ее пролиферацию путем ингибирования пути MAPK Erk, раковых клеток к апоптозу и ингибирует поглощение опухолевых масс голыми мышами (I. Маркк и др., 2013).