Analyse av rollen til hepatocytt SLAMF3-reseptor og legemiddelresistensproteiner (MDR) i motstand mot behandling med sorafenib hos CHC-pasienter (SLAMF3)

Primær leverkreft eller hepatocellulært karsinom (HCC) er den 7. vanligste kreftformen hos mennesker; 9. hos kvinner (tall fra Foreningen for forskning mot kreft ARC). Denne kreften er et stort folkehelseproblem på global skala. Pasienter, hvis diagnose ofte er sen, er i avanserte stadier av patologien, selv de som drar nytte av lokoregionale behandlinger har en dårlig prognose og lider av mangel på kurative terapeutiske strategier. CHC er svært motstandsdyktig mot cytotoksisk kjemoterapi og så langt har responsratene på konvensjonell systemisk kjemoterapi gitt en klinisk fordel der overlevelsen ble forlenget med mer enn 25 % hos pasienter med avansert CHC. Ytterligere innsats er nødvendig for å effektivt administrere HCC. Kunnskap om mekanismene som regulerer spredning og hemmer følsomheten til transformerte celler for apoptose er nøkkelen til utviklingen av mer effektive terapeutiske strategier.

Flere nye terapier, kalt målrettede terapier, testes i kliniske studier. For tiden er det mest effektive molekylære middelet for å målrette Raf-banen sorafenib som også kan hemme tyrosinkinaser av VEGFR og PDGFR. Sorafenib, en multikinasehemmer, reduserer proliferasjonen av tumorceller in vitro som hemmer aktiviteten til mål som finnes i tumorceller (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT og FLT-3) og tumorvaskularisering VEGFR-2, VEGFR- 3, og PDGFR-beta). Til tross for den virkelige fordelen med denne behandlingen, forblir dens effektivitet (tre måneder med total overlevelse) og indikasjonen begrenset til Child-Pugh A, WHO 0-2 pasienter hvor kurativ behandling er kontraindisert. I tillegg har flere pasienter resistens mot Sorafenib og befinner seg dermed i terapeutisk svikt, og begrenser dermed det terapeutiske valget for disse pasientene.

Resistens mot behandling med Sorafenib begrenser det terapeutiske valget. Mekanismene som er ansvarlige for denne motstanden gjenstår å bli belyst. Legemiddelresistensproteiner, MDR Multi-Drug Resistance, er en familie av molekyler hvis uttrykk øker i kreftcellen og sikrer undertrykkelse av kjemoterapimolekyler utenfor målkreftcellen. Denne familien inkluderer proteinene ABCG2, MDR og MRP1. Våre in vitro-studier viser at behandling av CHC Huh-7-celler med Sorafenib (10 mM) induserer det spesifikke uttrykket av transkripsjonene av MRP-1-proteinet uten noen effekt på uttrykket av ABCG2- og MDR-proteinet. I tillegg har sorafenib en effekt på ekspresjonen av hepatocytt SLAMF3 reseptor transkripsjoner, en reseptor nylig identifisert i hepatocyttvev. Det har faktisk blitt vist at uttrykket av SLAMF3 er redusert i kreftvevet sammenlignet med det friske vevet og at gjeninnføring av et sterkt uttrykk i kreftcellen hemmer spredningen ved å hemme MAPK Erk-veien, kreftceller til apoptose og hemmer. opptak av tumormasser i nakenmus (I. Marcq, et al., 2013).