Analiza roli receptora SLAMF3 w hepatocytach i białek oporności na leki (MDR) w oporności na leczenie sorafenibem u pacjentów z pwzw C (SLAMF3)

Pierwotny rak wątroby lub rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest siódmym najczęściej występującym nowotworem u ludzi; 9 miejsce wśród kobiet (dane Stowarzyszenia Badań nad Rakiem ARC). Nowotwór ten stanowi poważny problem zdrowia publicznego w skali globalnej. Pacjenci, u których rozpoznanie jest często późno, są w zaawansowanym stadium patologii, nawet ci, którzy odnoszą korzyści z leczenia lokoregionalnego, mają złe rokowanie i cierpią na brak strategii terapeutycznych. PWZW jest wysoce oporny na chemioterapię cytotoksyczną i jak dotąd wskaźniki odpowiedzi na konwencjonalną chemioterapię ogólnoustrojową przyniosły korzyść kliniczną, w której przeżycie wydłużyło się o ponad 25% u pacjentów z zaawansowanym PWZW C. Konieczne są dalsze wysiłki w celu skutecznego zarządzania HCC. Znajomość mechanizmów regulujących proliferację i hamujących wrażliwość transformowanych komórek na apoptozę jest kluczem do opracowania skuteczniejszych strategii terapeutycznych.

Kilka nowych terapii, zwanych terapiami celowanymi, jest testowanych w badaniach klinicznych. Obecnie najskuteczniejszym środkiem molekularnym ukierunkowanym na szlak Raf jest sorafenib zdolny również do hamowania kinaz tyrozynowych VEGFR i PDGFR. Sorafenib, inhibitor wielu kinaz, zmniejsza proliferację komórek nowotworowych in vitro, które hamują aktywność celów obecnych w komórkach nowotworowych (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) oraz unaczynienie guza VEGFR-2, VEGFR- 3 i PDGFR-beta). Pomimo rzeczywistych korzyści z tego leczenia, jego skuteczność (3 miesiące całkowitego przeżycia) i jego wskazania pozostają ograniczone do Child-Pugh A, WHO 0-2 pacjentów, u których leczenie lecznicze jest przeciwwskazane. Ponadto kilku pacjentów ma oporność na sorafenib iw związku z tym znajduje się w sytuacji niepowodzenia terapeutycznego, co ogranicza wybór terapeutyczny dla tych pacjentów.

Oporność na leczenie sorafenibem ogranicza wybór terapeutyczny. Mechanizmy odpowiedzialne za tę oporność pozostają do wyjaśnienia. Białka oporności na leki, MDR Multi-Drug Resistance, to rodzina cząsteczek, których ekspresja wzrasta w komórce nowotworowej i zapewnia represję cząsteczek stosowanych w chemioterapii poza docelową komórką nowotworową. Ta rodzina obejmuje białka ABCG2, MDR i MRP1. Nasze badania in vitro pokazują, że traktowanie komórek CHC Huh-7 sorafenibem (10 mM) indukuje specyficzną ekspresję transkryptów białka MRP-1 bez żadnego wpływu na ekspresję białka ABCG2 i MDR. Ponadto sorafenib wpływa na ekspresję transkryptów receptora SLAMF3 w hepatocytach, receptora niedawno zidentyfikowanego w tkance hepatocytów. Rzeczywiście wykazano, że ekspresja SLAMF3 jest obniżona w tkance nowotworowej w porównaniu z tkanką zdrową i że ponowne wprowadzenie silnej ekspresji w komórce nowotworowej hamuje jej proliferację poprzez hamowanie szlaku MAPK Erk, apoptozę komórek nowotworowych i hamuje pobieranie mas nowotworowych u myszy Nude (I. Marcq i in., 2013).