Analys av rollen för hepatocyt SLAMF3-receptorn och läkemedelsresistensproteiner (MDR) i resistens mot behandling med sorafenib hos CHC-patienter (SLAMF3)

Primär levercancer eller hepatocellulärt karcinom (HCC) är den 7:e vanligaste cancerformen hos människor; 9:a hos kvinnor (siffror från Föreningen för forskning mot cancer ARC). Denna cancer är ett stort folkhälsoproblem på global nivå. Patienter, vars diagnos ofta är sen, befinner sig i långt framskridna stadier av patologin, även de som drar nytta av lokoregionala behandlingar har en dålig prognos och lider av brist på botande terapeutiska strategier. CHC är mycket motståndskraftigt mot cytotoxisk kemoterapi och hittills har svarsfrekvensen på konventionell systemisk kemoterapi gett en klinisk fördel där överlevnaden förlängdes med mer än 25 % hos patienter med avancerad CHC. Ytterligare ansträngningar krävs för att effektivt hantera HCC. Kunskap om mekanismerna som reglerar proliferation och hämmar transformerade cellers känslighet för apoptos är nyckeln till utvecklingen av mer effektiva terapeutiska strategier.

Flera nya terapier, så kallade riktade terapier, testas i kliniska prövningar. För närvarande är det mest effektiva molekylära medlet för att rikta in sig på Raf-vägen sorafenib som också kan hämma tyrosinkinaser av VEGFR och PDGFR. Sorafenib, en multikinashämmare, minskar proliferationen av tumörceller in vitro som hämmar aktiviteten hos mål som finns i tumörceller (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT och FLT-3) och tumörvaskularisering VEGFR-2, VEGFR- 3 och PDGFR-beta). Trots den verkliga fördelen med denna behandling förblir dess effekt (tre månaders total överlevnad) och dess indikation begränsade till Child-Pugh A, WHO 0-2 patienter hos vilka botande behandling är kontraindicerad. Dessutom har flera patienter resistens mot Sorafenib och befinner sig därmed i terapeutiskt misslyckande, vilket begränsar det terapeutiska valet för dessa patienter.

Resistens mot behandling med Sorafenib begränsar det terapeutiska valet. De mekanismer som är ansvariga för denna resistens återstår att klarlägga. Läkemedelsresistensproteiner, MDR Multi-Drug Resistance, är en familj av molekyler vars uttryck ökar i cancercellen och säkerställer undertryckandet av kemoterapimolekyler utanför målcancercellen. Denna familj inkluderar proteinerna ABCG2, MDR och MRP1. Våra in vitro-studier visar att behandling av CHC Huh-7-celler med Sorafenib (10 mM) inducerar det specifika uttrycket av transkripten av MRP-1-proteinet utan någon effekt på uttrycket av ABCG2- och MDR-proteinet. Dessutom har sorafenib en effekt på uttrycket av hepatocyt SLAMF3-receptortranskript, en receptor som nyligen identifierats i hepatocytvävnad. Det har faktiskt visat sig att uttrycket av SLAMF3 sänks i cancervävnaden jämfört med den friska vävnaden och att återinförandet av ett starkt uttryck i cancercellen hämmar dess proliferation genom att hämma MAPK Erk-vägen, cancerceller till apoptos och hämmar upptaget av tumörmassor i nakenmusen (I. Marcq, et al., 2013).