Analyse du rôle du récepteur SLAMF3 des hépatocytes et des protéines de résistance aux médicaments (MDR) dans la résistance au traitement par sorafenib chez les patients atteints d'HCC (SLAMF3)

Le cancer primitif du foie ou carcinome hépatocellulaire (CHC) est le 7ème cancer le plus fréquent chez l'homme ; 9ème chez les femmes (chiffres de l'Association pour la Recherche contre le Cancer ARC). Ce cancer est un problème majeur de santé publique à l'échelle mondiale. Les patients, dont le diagnostic est souvent tardif, sont à des stades avancés de la pathologie, même ceux qui bénéficient de traitements locorégionaux ont un mauvais pronostic et souffrent d'un manque de stratégies thérapeutiques curatives. Le CHC est hautement réfractaire à la chimiothérapie cytotoxique et jusqu'à présent, les taux de réponse à la chimiothérapie systémique conventionnelle ont fourni un bénéfice clinique où la survie a été prolongée de plus de 25 % chez les patients atteints de CHC avancé. Des efforts supplémentaires sont nécessaires pour gérer efficacement le HCC. La connaissance des mécanismes régulant la prolifération et inhibant la sensibilité des cellules transformées à l'apoptose est la clé du développement de stratégies thérapeutiques plus efficaces.

Plusieurs nouvelles thérapies, appelées thérapies ciblées, sont testées dans des essais cliniques. Actuellement, l'agent moléculaire le plus efficace pour cibler la voie Raf est le sorafénib capable d'inhiber également les tyrosine kinases du VEGFR et du PDGFR. Le sorafénib, un inhibiteur de multikinases, diminue la prolifération des cellules tumorales in vitro qui inhibent l'activité des cibles présentes dans les cellules tumorales (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT et FLT-3) et la vascularisation tumorale VEGFR-2, VEGFR- 3, et PDGFR-bêta). Malgré le réel bénéfice de ce traitement, son efficacité (trois mois de survie globale) et son indication restent limitées aux patients Child-Pugh A, OMS 0-2 chez qui le traitement curatif est contre-indiqué. De plus, plusieurs patients présentent une résistance au Sorafenib et se retrouvent ainsi en échec thérapeutique, limitant ainsi le choix thérapeutique pour ces patients.

La résistance au traitement par Sorafenib limite le choix thérapeutique. Les mécanismes responsables de cette résistance restent à élucider. Les protéines de résistance aux médicaments, MDR Multi-Drug Resistance, sont une famille de molécules dont l'expression augmente dans la cellule cancéreuse et assure la répression des molécules de chimiothérapie en dehors de la cellule cancéreuse cible. Cette famille comprend les protéines ABCG2, MDR et MRP1. Nos études in vitro montrent que le traitement des cellules CHC Huh-7 par le Sorafenib (10 mM) induit l'expression spécifique des transcrits de la protéine MRP-1 sans aucun effet sur l'expression des protéines ABCG2 et MDR. De plus, le sorafénib a un effet sur l'expression des transcrits du récepteur SLAMF3 des hépatocytes, un récepteur récemment identifié dans le tissu hépatocytaire. En effet, il a été montré que l'expression de SLAMF3 est abaissée dans le tissu cancéreux par rapport au tissu sain et que la réintroduction d'une expression forte dans la cellule cancéreuse inhibe sa prolifération en inhibant la voie MAPK Erk, les cellules cancéreuses vers l'apoptose et inhibe la fixation des masses tumorales chez la souris Nude (I. Marcq, et al., 2013).