Análise do Papel do Receptor SLAMF3 do Hepatócito e das Proteínas de Resistência a Drogas (MDR) na Resistência ao Tratamento com Sorafenibe em Pacientes com CHC (SLAMF3)

O câncer hepático primário ou carcinoma hepatocelular (HCC) é o 7º câncer mais comum em humanos; 9º em mulheres (dados da Associação de Pesquisa contra o Câncer ARC). Este câncer é um grande problema de saúde pública em escala global. Os doentes, muitas vezes com diagnóstico tardio, encontram-se em fases avançadas da patologia, mesmo os que beneficiam de tratamentos loco-regionais têm um mau prognóstico e carecem de estratégias terapêuticas curativas. O CHC é altamente refratário à quimioterapia citotóxica e, até agora, as taxas de resposta à quimioterapia sistêmica convencional proporcionaram um benefício clínico em que a sobrevida foi prolongada em mais de 25% em pacientes com CHC avançado. São necessários mais esforços para gerir eficazmente o CHC. O conhecimento dos mecanismos que regulam a proliferação e inibem a sensibilidade das células transformadas à apoptose é a chave para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes.

Várias novas terapias, chamadas terapias direcionadas, são testadas em ensaios clínicos. Atualmente, o agente molecular mais eficaz para direcionar a via Raf é o sorafenibe capaz de inibir também as tirosina quinases de VEGFR e PDGFR. O sorafenibe, um inibidor multiquinase, diminui a proliferação de células tumorais in vitro que inibem a atividade de alvos presentes nas células tumorais (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT e FLT-3) e na vascularização tumoral VEGFR-2, VEGFR- 3 e PDGFR-beta). Apesar do real benefício desse tratamento, sua eficácia (três meses de sobrevida global) e sua indicação permanecem limitadas a pacientes Child-Pugh A, WHO 0-2 nos quais o tratamento curativo é contraindicado. Além disso, vários pacientes apresentam resistência ao Sorafenibe e, assim, encontram-se em falha terapêutica, limitando assim a escolha terapêutica para esses pacientes.

A resistência ao tratamento com Sorafenib limita a escolha terapêutica. Os mecanismos responsáveis ​​por essa resistência ainda precisam ser elucidados. As proteínas de resistência a drogas, MDR Multi-Drug Resistance, são uma família de moléculas cuja expressão aumenta na célula cancerígena e garante a repressão de moléculas quimioterápicas fora da célula cancerígena alvo. Esta família inclui as proteínas ABCG2, MDR e MRP1. Nossos estudos in vitro mostram que o tratamento de células CHC Huh-7 com Sorafenib (10 mM) induz a expressão específica dos transcritos da proteína MRP-1 sem qualquer efeito sobre a expressão das proteínas ABCG2 e MDR. Além disso, o sorafenib tem um efeito sobre a expressão dos transcritos do receptor SLAMF3 dos hepatócitos, um receptor recentemente identificado no tecido dos hepatócitos. De fato, foi demonstrado que a expressão de SLAMF3 é reduzida no tecido canceroso em comparação com o tecido saudável e que a reintrodução de uma forte expressão na célula cancerígena inibe sua proliferação inibindo a via MAPK Erk, levando as células cancerígenas à apoptose e inibindo a captação de massas tumorais no camundongo Nude (I. Marcq, et al., 2013).