Analyse van de rol van Hepatocyte SLAMF3-receptor- en geneesmiddelresistentie-eiwitten (MDR) bij resistentie tegen behandeling met sorafenib bij CHC-patiënten (SLAMF3)

Primaire leverkanker of hepatocellulair carcinoom (HCC) is de 7e meest voorkomende vorm van kanker bij de mens; 9e bij vrouwen (cijfers van de Association for Research against Cancer ARC). Deze kanker is wereldwijd een groot probleem voor de volksgezondheid. Patiënten bij wie de diagnose vaak laat wordt gesteld, bevinden zich in een vergevorderd stadium van de pathologie, zelfs degenen die baat hebben bij locoregionale behandelingen hebben een slechte prognose en lijden aan een gebrek aan curatieve therapeutische strategieën. CHC is zeer ongevoelig voor cytotoxische chemotherapie en tot nu toe hebben de responspercentages op conventionele systemische chemotherapie een klinisch voordeel opgeleverd waarbij de overleving met meer dan 25% werd verlengd bij patiënten met gevorderde CHC. Er zijn verdere inspanningen nodig om HCC effectief te beheren. Kennis van de mechanismen die proliferatie reguleren en de gevoeligheid van getransformeerde cellen voor apoptose remmen, is de sleutel tot de ontwikkeling van effectievere therapeutische strategieën.

Verschillende nieuwe therapieën, gerichte therapieën genaamd, worden getest in klinische onderzoeken. Momenteel is sorafenib het meest effectieve moleculaire middel om zich op de Raf-route te richten, dat ook tyrosinekinasen van VEGFR en PDGFR kan remmen. Sorafenib, een multikinaseremmer, vermindert in vitro de proliferatie van tumorcellen die de activiteit remmen van doelwitten in tumorcellen (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT en FLT-3) en tumorvascularisatie VEGFR-2, VEGFR- 3 en PDGFR-bèta). Ondanks het reële voordeel van deze behandeling, blijven de werkzaamheid (3 maanden totale overleving) en de indicatie ervan beperkt tot Child-Pugh A, WHO 0-2 patiënten bij wie curatieve behandeling gecontra-indiceerd is. Bovendien zijn verschillende patiënten resistent tegen Sorafenib en bevinden ze zich dus in therapeutisch falen, waardoor de therapeutische keuze voor deze patiënten wordt beperkt.

Weerstand tegen behandeling met Sorafenib beperkt de therapeutische keuze. De mechanismen die verantwoordelijk zijn voor deze resistentie moeten nog worden opgehelderd. Geneesmiddelresistentie-eiwitten, MDR Multi-Drug Resistance, is een familie van moleculen waarvan de expressie toeneemt in de kankercel en zorgt voor de repressie van chemotherapiemoleculen buiten de beoogde kankercel. Deze familie omvat de eiwitten ABCG2, MDR en MRP1. Onze in vitro-onderzoeken tonen aan dat behandeling van CHC Huh-7-cellen met Sorafenib (10 mM) de specifieke expressie van de transcripten van het MRP-1-eiwit induceert zonder enig effect op de expressie van het ABCG2- en MDR-eiwit. Bovendien heeft sorafenib een effect op de expressie van hepatocyten SLAMF3-receptortranscripten, een receptor die onlangs is geïdentificeerd in hepatocytenweefsel. Het is inderdaad aangetoond dat de expressie van SLAMF3 in het kankerweefsel wordt verlaagd in vergelijking met het gezonde weefsel en dat de herintroductie van een sterke expressie in de kankercel de proliferatie ervan remt door de MAPK Erk-route, kankercellen tot apoptose te remmen en remt de opname van tumormassa's in de naakte muis (I. Marcq, et al., 2013).