A hepatocita SLAMF3 receptor és a gyógyszerrezisztencia fehérjék (MDR) szerepének elemzése a szorafenib-kezeléssel szembeni rezisztenciában CHC-betegeknél (SLAMF3)

Az elsődleges májrák vagy hepatocelluláris karcinóma (HCC) a 7. leggyakoribb rák az emberekben; 9. a nők körében (a Rákellenes Kutatószövetség ARC adatai). Ez a rák globális szinten komoly közegészségügyi probléma. Azok a betegek, akiknek diagnózisa gyakran későn van, a patológia előrehaladott stádiumában vannak, még azok is, akik részesülnek lokoregionális kezelésben, rossz prognózissal rendelkeznek, és a gyógyító terápiás stratégiák hiányától szenvednek. A CHC erősen ellenálló a citotoxikus kemoterápiával szemben, és eddig a hagyományos szisztémás kemoterápiára adott válaszarányok klinikai előnyt jelentettek, ahol a túlélés több mint 25%-kal meghosszabbodott az előrehaladott CHC-ban szenvedő betegeknél. További erőfeszítésekre van szükség a HCC hatékony kezeléséhez. A proliferációt szabályozó és a transzformált sejtek apoptózissal szembeni érzékenységét gátló mechanizmusok ismerete a kulcsa a hatékonyabb terápiás stratégiák kidolgozásának.

Számos új terápiát, úgynevezett célzott terápiát tesztelnek klinikai vizsgálatok során. Jelenleg a Raf útvonal megcélzására a leghatékonyabb molekuláris szer a sorafenib, amely képes a VEGFR és a PDGFR tirozin kinázok gátlására is. A szorafenib, egy multikináz inhibitor, csökkenti a tumorsejtek in vitro proliferációját, amelyek gátolják a daganatsejtekben jelen lévő célpontok (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT és FLT-3) aktivitását és a tumor vaszkularizációját VEGFR-2, VEGFR- 3 és PDGFR-béta). A kezelés valódi előnyei ellenére hatékonysága (három hónapos teljes túlélés) és indikációja továbbra is a Child-Pugh A, WHO 0-2 betegekre korlátozódik, akiknél a kuratív kezelés ellenjavallt. Ezenkívül számos beteg rezisztens a Sorafenibbel szemben, és így terápiás kudarcot szenved, ami korlátozza ezen betegek terápiás választását.

A Sorafenib-kezeléssel szembeni rezisztencia korlátozza a terápiás választást. A rezisztenciáért felelős mechanizmusokat még tisztázni kell. A gyógyszerrezisztencia fehérjék, az MDR Multi-Drug Resistance olyan molekulák családja, amelyek expressziója fokozódik a rákos sejtben, és biztosítja a kemoterápiás molekulák elnyomását a cél rákos sejten kívül. Ebbe a családba tartoznak az ABCG2, MDR és MRP1 fehérjék. In vitro vizsgálataink azt mutatják, hogy a CHC Huh-7 sejtek Sorafenibbel (10 mM) történő kezelése az MRP-1 fehérje transzkriptumainak specifikus expresszióját indukálja anélkül, hogy ez befolyásolná az ABCG2 és MDR fehérje expresszióját. Ezenkívül a szorafenib hatással van a hepatocita SLAMF3 receptor transzkriptumainak expressziójára, amely receptor a közelmúltban azonosított hepatocita szövetben. Valójában kimutatták, hogy a SLAMF3 expressziója alacsonyabb a rákos szövetben, mint az egészséges szövetekben, és hogy egy erős expresszió újbóli bevezetése a rákos sejtben gátolja annak proliferációját azáltal, hogy gátolja a MAPK Erk útvonalat, a rákos sejteket az apoptózishoz és gátolja. a tumortömeg felvétele a Nude egérben (I. Marcq et al., 2013).