Analyse der Rolle des Hepatozyten-SLAMF3-Rezeptors und der Arzneimittelresistenzproteine ​​(MDR) bei der Resistenz gegen die Behandlung mit Sorafenib bei CHC-Patienten (SLAMF3)

Primärer Leberkrebs oder hepatozelluläres Karzinom (HCC) ist die siebthäufigste Krebsart beim Menschen; 9. bei Frauen (Zahlen der Association for Research against Cancer ARC). Dieser Krebs ist weltweit ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit. Patienten, deren Diagnose häufig erst spät gestellt wird, befinden sich in einem fortgeschrittenen Stadium der Pathologie. Selbst diejenigen, die von lokoregionären Behandlungen profitieren, haben eine schlechte Prognose und leiden unter einem Mangel an kurativen Therapiestrategien. CHC ist gegenüber einer zytotoxischen Chemotherapie äußerst refraktär und bisher haben die Ansprechraten auf die konventionelle systemische Chemotherapie einen klinischen Vorteil erbracht, da das Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem CHC um mehr als 25 % verlängert wurde. Für eine wirksame Behandlung von HCC sind weitere Anstrengungen erforderlich. Die Kenntnis der Mechanismen, die die Proliferation regulieren und die Empfindlichkeit transformierter Zellen gegenüber Apoptose hemmen, ist der Schlüssel zur Entwicklung wirksamerer Therapiestrategien.

Mehrere neue Therapien, sogenannte gezielte Therapien, werden in klinischen Studien getestet. Derzeit ist Sorafenib das wirksamste molekulare Mittel zur Bekämpfung des Raf-Signalwegs, das auch die Tyrosinkinasen von VEGFR und PDGFR hemmen kann. Sorafenib, ein Multikinase-Inhibitor, verringert in vitro die Proliferation von Tumorzellen, die die Aktivität von in Tumorzellen vorhandenen Zielen (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT und FLT-3) und die Tumorvaskularisierung VEGFR-2, VEGFR- hemmen. 3 und PDGFR-beta). Trotz des tatsächlichen Nutzens dieser Behandlung bleiben ihre Wirksamkeit (drei Monate Gesamtüberleben) und ihre Indikation auf Child-Pugh A, WHO 0-2 Patienten beschränkt, bei denen eine kurative Behandlung kontraindiziert ist. Darüber hinaus weisen mehrere Patienten eine Resistenz gegen Sorafenib auf und geraten daher in ein Therapieversagen, wodurch die Therapieauswahl für diese Patienten eingeschränkt wird.

Resistenzen gegen die Behandlung mit Sorafenib schränken die therapeutische Wahl ein. Die für diese Resistenz verantwortlichen Mechanismen müssen noch geklärt werden. Arzneimittelresistenzproteine, MDR Multi-Drug Resistance, sind eine Familie von Molekülen, deren Expression in der Krebszelle zunimmt und die Unterdrückung von Chemotherapiemolekülen außerhalb der Zielkrebszelle gewährleistet. Zu dieser Familie gehören die Proteine ​​ABCG2, MDR und MRP1. Unsere In-vitro-Studien zeigen, dass die Behandlung von CHC Huh-7-Zellen mit Sorafenib (10 mM) die spezifische Expression der Transkripte des MRP-1-Proteins induziert, ohne Auswirkungen auf die Expression des ABCG2- und MDR-Proteins. Darüber hinaus hat Sorafenib einen Einfluss auf die Expression von SLAMF3-Rezeptortranskripten in Hepatozyten, einem Rezeptor, der kürzlich im Hepatozytengewebe identifiziert wurde. Tatsächlich wurde gezeigt, dass die Expression von SLAMF3 im Krebsgewebe im Vergleich zum gesunden Gewebe verringert ist und dass die Wiedereinführung einer starken Expression in der Krebszelle deren Proliferation hemmt, indem sie den MAPK-Erk-Signalweg hemmt, wodurch Krebszellen in die Apoptose gelangen und gehemmt werden die Aufnahme von Tumormassen bei der Nacktmaus (I. Marcq, et al., 2013).