Kmenové buňky odvozené z alogenní kardiosféry (CDC) pro terapii plicní hypertenze (ALPHA)

Do studie budou zařazeni pacienti s IPAH, HPAH, PAH-CTD a PAH-HIV splňující všechna kritéria pro zařazení a žádná kritéria pro vyloučení. Bude provedena otevřená studie fáze 1a (hodnotící dávkování a bezpečnost). Poté bude následovat randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze 1b po přezkoumání jednoměsíčních bezpečnostních údajů pro všechny subjekty fáze 1a Radou pro bezpečnost a monitorování dat (DSMB). Všichni pacienti musí mít zdokumentovanou PAH diagnostikovanou během posledních 5 let a všichni musí být na stabilním pozadí specifických PAH po dobu alespoň 4 měsíců.

4 různé etiologie plicní arteriální hypertenze (PAH) zahrnuté v tomto (IND) (IPAH, HPAH, PAH-CTD, PAH-HIV) budou diagnostikovány na základě následujícího:

i) klinické příznaky a testy na podporu diagnózy PAH: diagnóza PAH vyžaduje katetrizaci pravého srdce (RHC) k potvrzení hemodynamického profilu kompatibilního s PAH. To zahrnuje střední tlak v plicnici (PAP) ≥ než 25 mmHg v klidu, s tlakem v zaklínění plicnice < 15 mmHg. (Pokud je mírně zvýšená, potvrdí se měřením LVEDP, jak je to u nás obvyklým standardem péče) a plicní vaskulární rezistence (PVR) > 3 Woodovy jednotky. Kromě toho by neměly existovat žádné znaky, které by naznačovaly další asociace pro PAH (také zahrnuty ve skupině 1) nebo důkazy naznačující PAH v důsledku onemocnění levého srdce (skupina 2), PH v důsledku onemocnění plic (skupina 3), chronické tromboembolické plicní hypertenze (Skupina 4) nebo různé poruchy nejasného mechanismu ii) klinické rysy a testy na podporu specifického označení každé podskupiny PAH:

• Idiopatická PAH (IPAH): Toto je diagnóza vyloučení, při které je stanovena pevná diagnóza PAH a nejsou určeny žádné jiné etiologie nebo asociace, které spadají do skupiny 1
• Dědičná PAH (HPAH): Tato diagnóza je založena na rodinné anamnéze PAH s nebo bez dokumentované genetické mutace spojené s PAH (jako jsou mutace BMPR2, které jsou přítomny až u 75 % pacientů s HPAH). Žádná jiná asociace PAH není přítomna.

• PAH – Onemocnění pojivové tkáně (PAH-CTD): Tito pacienti mají potvrzenou diagnózu PAH a také pevné důkazy na podporu diagnózy onemocnění pojivové tkáně. V registru REVEAL představovala PAH spojená se sklerodermou 60 % PAH-CTD. Všechny případy PAH-CTD budou doporučeny nebo hodnoceny revmatologem, aby byla zajištěna pevná diagnóza. Zatímco všechny CTD mohou být komplikovány PAH, nejběžnější asociace jsou popsány níže.

  1. Sklerodermie (SSc): Pro diagnostiku a klasifikaci systémové sklerózy používáme kritéria ACR/EULAR. Pacienti s SSc-APAH mohou vykazovat rysy omezené sklerodermie, jako je kalcinóza, Reynaudova dysmotilita jícnu, sklerodaktylie (se ztluštěním kůže na prstech obou rukou zasahující proximálně k metakarpofalangeálním kloubům) a teleangiektázie. U pacientů s omezenou sklerodermií jsou anticentromerní protilátky běžně pozitivní. U pacientů s difuzní kožní sklerodermií lze také pozorovat SSc-PAH. Vykazují difuzní ztluštění a napínání kůže. Anti-topoizomerázové protilátky (anti Scl70) mohou být pozitivní, ale je zajímavé, že jejich absence je pravděpodobněji spojena s PAH. Mezi další autoprotilátky, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem SSc-PAH, patří anti-U1-ribonukleoproteinové protilátky (RNP), nukleární vzor antinukleární protilátky (nukleolární-ANA) a vzácně antifosfolipidové protilátky.
  2. Systémový lupus erythematodes (SLE): Používáme klasifikaci Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), která vyžaduje alespoň 4/17 kritérií včetně alespoň 1 klinického kritéria a 1 imunologického kritéria nebo biopsií prokázané lupusové nefritidy. Při anamnéze a fyzickém vyšetření jsou velmi sugestivní: fotosenzitivní kožní léze (malární vyrážka nebo diskoidní léze), nebolestivé vředy (orální nebo nosní), příznaky serozitidy, alopecie, Raynaudova, artralgie/artritida (často migrující) atd. Imunologické studie protilátek zahrnuté v SLICC jsou: Pozitivní ANA, anti-dsDNA, anti-Sm, antifosfolipid, nízký komplement, pozitivní přímý Coombsův test.
  3. Smíšené onemocnění pojivové tkáně (MCTD): Toto je charakterizováno překrývajícími se rysy SLE, SSc a polymyozitidy (PM), stejně jako vysokými titry anti-U1 ribonukleoproteinu (RNP). Starý termín pro toto je anti-extrahovatelný jaderný protein (anti-ENA).
  4. Revmatoidní artritida (RA): RA je symetrický distální zánětlivý polyartritida. Kritéria vyvinutá a ověřená American College of Rheumatology (ACR) byla použita v četných lékových studiích, které pro diagnózu vyžadují alespoň čtyři z těchto sedmi kritérií (ranní ztuhlost, artritida tří nebo více kloubních oblastí, artritida rukou, symetrická artritida, revmatoidní uzliny a klasické radiografické erozivní změny). Imunologické studie zahrnují pozitivní revmatoidní faktor (RF) a protilátku proti cyklickému citrulinovanému peptidu (CCP).
• PAH – virus lidské imunodeficience (HIV): Pacienti budou mít pevnou diagnózu s pozitivním testováním na HIV (tj. pozitivní imunoanalýza 4. generace a pozitivní konfirmační testování, jako je Western Blot nebo imunoanalýza diferenciace protilátek HIV-1/HIV-2) a vedená specialistou na infekční onemocnění/HIV. Tito pacienti mají přítomná hemodynamická kritéria pro PAH, ale jedinou asociací na vyšetření je přítomnost HIV.