Аллогенные стволовые клетки, полученные из кардиосферы (CDC), для терапии легочной гипертензии (ALPHA)

Пациенты с ИЛАГ, ГЛАГ, ЛАГ-СТД и ЛАГ-ВИЧ, отвечающие всем критериям включения и отсутствующим критериям исключения, будут включены в исследование. Будет проведено открытое исследование фазы 1а (оценка дозировки и безопасности). За этим последует рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1b после рассмотрения Советом по безопасности и мониторингу данных (DSMB) данных о безопасности за один месяц для всех субъектов фазы 1a. Все пациенты должны иметь документально подтвержденную ЛАГ, диагностированную в течение последних 5 лет, и все они должны получать стабильные фоновые препараты, специфичные для ЛАГ, в течение не менее 4 месяцев.

4 различных этиологии легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), включенные в этот (IND) (ИЛАГ, ГЛАГ, ЛАГ-СТД, ЛАГ-ВИЧ), будут диагностированы на основании следующего:

i) клинические признаки и тесты для подтверждения диагноза ЛАГ: диагноз ЛАГ требует катетеризации правых отделов сердца (ПГК) для подтверждения гемодинамического профиля, совместимого с ЛАГ. Это включает среднее давление в легочной артерии (ДЛА) ≥ 25 мм рт. ст. в покое с давлением заклинивания легочных капилляров < 15 мм рт. ст. (Если оно немного повышено, это будет подтверждено измерением ДДЛЖ, что является нашим обычным стандартом лечения) и сопротивлением легочных сосудов (ЛСС) > 3 единиц Вуда. Кроме того, не должно быть признаков, указывающих на другие ассоциации ЛАГ (также включенных в группу 1), или данных, указывающих на то, что ЛАГ связана с поражением левых отделов сердца (группа 2), ЛГ вследствие заболеваний легких (группа 3), хронической тромбоэмболической легочной гипертензией. (Группа 4) или различные расстройства с неясным механизмом ii) клинические признаки и тесты, подтверждающие конкретное назначение каждой подгруппы ЛАГ:

• Идиопатическая ЛАГ (ИЛАГ): это диагноз исключения, при котором ставится твердый диагноз ЛАГ и не определяются другие этиологии или ассоциации, которые попадают в группу 1.
• Наследственная ЛАГ (НЛАГ): этот диагноз основан на семейном анамнезе ЛАГ с документально подтвержденной генетической мутацией, связанной с ЛАГ, или без нее (например, мутации BMPR2, которые присутствуют у 75% пациентов с ГЛАГ). Других ассоциаций с ЛАГ нет.

• ЛАГ - Заболевание соединительной ткани (PAH-CTD): У этих пациентов есть подтвержденный диагноз ЛАГ, а также убедительные доказательства в поддержку диагноза заболевания соединительной ткани. В регистре REVEAL ЛАГ, связанная со склеродермией, составляла 60% ЛАГ-СТД. Все случаи ЛАГ-ЗСТ будут направлены или оценены ревматологом, чтобы гарантировать точный диагноз. Хотя все ЗСТ могут осложняться ЛАГ, наиболее распространенные ассоциации описаны ниже.

  1. Склеродермия (СС): мы используем критерии ACR/EULAR для диагностики и классификации системного склероза. У пациентов с SSc-APAH могут проявляться признаки ограниченной склеродермии, такие как кальциноз, болезнь Рейно, нарушение моторики пищевода, склеродактилия (с утолщением кожи пальцев обеих рук, распространяющееся проксимальнее пястно-фаланговых суставов) и телеангиэктазии. У пациентов с ограниченной склеродермией антицентромерные антитела обычно положительны. У пациентов с диффузной кожной склеродермией также может наблюдаться ССД-ЛАГ. Они проявляются диффузным утолщением и уплотнением кожи. Антитела к топоизомеразе (анти-Scl70) могут быть положительными, но интересно, что их отсутствие, скорее всего, связано с ЛАГ. Другие аутоантитела, связанные с повышенным риском ССД-ЛАГ, включают анти-U1-рибонуклеопротеиновые антитела (RNP), ядрышковый паттерн антиядерных антител (ядрышко-ANA) и редко антифосфолипидные антитела.
  2. Системная красная волчанка (СКВ): Мы используем классификацию Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), которая требует как минимум 4/17 критериев, включая как минимум 1 клинический критерий и 1 иммунологический критерий или подтвержденный биопсией волчаночный нефрит. При анамнезе и физикальном обследовании наводят на мысль следующее: светочувствительные поражения кожи (сыпь на щеках или дискоидные поражения), безболезненные язвы (во рту или в носу), признаки серозита, алопеция, болезнь Рейно, артралгия/артрит (часто мигрирующий) и т. д. Иммунологические Исследования антител, включенные в SLICC, включают: положительный результат ANA, анти-дцДНК, анти-Sm, антифосфолипидный, низкий уровень комплемента, положительный прямой тест Кумбса.
  3. Смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ): оно характеризуется перекрывающимися признаками СКВ, ССД и полимиозита (ПМ), а также высокими титрами анти-U1 рибонуклеопротеина (РНП). Старый термин для этого — антиэкстрагируемый ядерный белок (анти-ЭНА).
  4. Ревматоидный артрит (РА): РА представляет собой симметричный дистальный воспалительный полиартрит. Критерии, разработанные и утвержденные Американским колледжем ревматологов (ACR), использовались в многочисленных исследованиях лекарств, требующих наличия по крайней мере четырех из этих семи критериев для диагностики (утренняя скованность, артрит трех или более суставов, артрит кистей, симметричный артрит, ревматоидные узелки и классические рентгенологические эрозивные изменения). Иммунологические исследования включают положительный результат на ревматоидный фактор (РФ) и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (ЦЦП).
• ПАУ-вирус иммунодефицита человека (ВИЧ): у пациентов будет точный диагноз с положительным тестом на ВИЧ (т.е. положительный результат иммуноанализа 4-го поколения и положительные подтверждающие тесты, такие как вестерн-блоттинг или иммуноанализ дифференцировки антител к ВИЧ-1/ВИЧ-2) и проводится специалистом по инфекционным заболеваниям/ВИЧ. У этих пациентов присутствуют гемодинамические критерии ЛАГ, но единственной ассоциацией при обследовании является наличие ВИЧ.