Cellules souches dérivées de la cardiosphère (CDC) allogéniques pour le traitement de l'hypertension pulmonaire (ALPHA)

Les patients atteints d'IPAH, d'HPAH, d'HTAP-CTD et d'HTAP-VIH répondant à tous les critères d'inclusion et aucun critère d'exclusion seront inscrits. Une étude de phase 1a en ouvert (évaluant la posologie et la sécurité) sera menée. Cela sera suivi d'une étude de phase 1b randomisée en double aveugle contrôlée par placebo après examen par le Data Safety and Monitoring Board (DSMB) des données de sécurité d'un mois pour tous les sujets de phase 1a. Tous les patients doivent avoir une HTAP documentée diagnostiquée au cours des 5 dernières années et tous doivent être sous traitement de fond stable avec des agents spécifiques de l'HTAP pendant au moins 4 mois.

Les 4 étiologies différentes de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) incluses dans cette (IND) (IPAH, HPAH, PAH-CTD, PAH-HIV) seront diagnostiquées sur la base des éléments suivants :

i) caractéristiques cliniques et tests pour étayer le diagnostic d'HTAP : le diagnostic d'HTAP nécessite un cathétérisme cardiaque droit (RHC) pour confirmer un profil hémodynamique compatible avec l'HTAP. Cela inclut une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAP) ≥ à 25 mmHg au repos, avec une pression capillaire pulmonaire < 15 mmHg. (Si légèrement élevé, confirmera avec la mesure LVEDP comme c'est notre norme de soins habituelle) et la résistance vasculaire pulmonaire (PVR) de> 3 unités Wood. De plus, il ne devrait y avoir aucune caractéristique suggérant d'autres associations pour l'HTAP (également incluse dans le groupe 1) ou des preuves suggérant une HTAP due à une cardiopathie gauche (groupe 2), une HP due à des maladies pulmonaires (groupe 3), une hypertension pulmonaire thromboembolique chronique (Groupe 4) ou troubles divers de mécanisme incertain ii) caractéristiques et tests cliniques pour appuyer une désignation spécifique de chaque sous-ensemble d'HTAP :

• HTAP idiopathique (IPAH): Il s'agit d'un diagnostic d'exclusion dans lequel un diagnostic ferme d'HTAP est posé et il n'y a pas d'autres étiologies ou associations déterminées qui entrent dans le groupe 1
• HTAP héréditaire (HPAH) : ce diagnostic est basé sur des antécédents familiaux d'HTAP avec ou sans mutation génétique documentée associée à l'HTAP (comme les mutations BMPR2 qui sont présentes chez jusqu'à 75 % des patients atteints d'HTAP). Aucune autre association HAP n'est présente.

• HAP - Maladie du tissu conjonctif (PAH-CTD) : ces patients ont un diagnostic confirmé d'HTAP ainsi que des preuves solides pour étayer le diagnostic d'une maladie du tissu conjonctif. Dans le registre REVEAL, les HTAP associées à la sclérodermie représentaient 60 % des HTAP-CTD. Tous les cas d'HTAP-CTD seront référés ou évalués par un rhumatologue afin d'assurer un diagnostic ferme. Bien que tous les CTD puissent être compliqués par les HAP, les associations les plus courantes sont décrites ci-dessous.

  1. Sclérodermie (SSc) : Nous utilisons les critères ACR/EULAR pour le diagnostic et la classification de la sclérodermie systémique. Les patients atteints de SSc-APAH peuvent présenter des caractéristiques de sclérodermie limitée, telles que calcinose, maladie de Reynaud, dysmotilité œsophagienne, sclérodactylie (avec épaississement cutané des doigts des deux mains s'étendant à proximité des articulations métacarpophalangiennes) et télangiectasies. Chez les personnes atteintes de sclérodermie limitée, les anticorps anticentromères sont généralement positifs. Chez les patients atteints de sclérodermie cutanée diffuse, la SSc-PAH peut également être observée. Ils présentent un épaississement et un resserrement diffus de la peau. Les anticorps anti-topoisomérase (anti Scl70) peuvent être positifs mais, fait intéressant, leur absence est plus susceptible d'être associée à l'HTAP. D'autres auto-anticorps associés à un risque accru de SSc-HTAP comprennent les anticorps anti-U1-ribonucléoprotéine (RNP), le schéma nucléolaire des anticorps anti-nucléaires (nucléolaire-ANA) et rarement les anticorps antiphospholipides.
  2. Lupus érythémateux disséminé (LES) : Nous utilisons la classification SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) qui requiert au moins 4/17 critères dont au moins 1 critère clinique et 1 critère immunologique ou néphrite lupique prouvée par biopsie. À l'anamnèse et à l'examen physique, les éléments suivants sont très évocateurs : lésions cutanées photosensibles (éruption malaire ou lésions discoïdes), ulcères indolores (buccaux ou nasaux), signes d'une sérosite, alopécie, maladie de Raynaud, arthralgie/arthrite (souvent migratoire) etc. Immunologique Les études d'anticorps incluses dans SLICC sont : ANA positifs, anti-dsDNA, anti-Sm, antiphospholipides, faible complément, test de Coombs direct positif.
  3. Maladie mixte du tissu conjonctif (MCTD) : elle se caractérise par des caractéristiques qui se chevauchent du LES, de la SSc et de la polymyosite (PM), ainsi que par des titres élevés de ribonucléoprotéine anti-U1 (RNP). L'ancien terme pour cela est la protéine nucléaire anti-extractible (anti-ENA).
  4. Polyarthrite rhumatoïde (PR) : la polyarthrite rhumatoïde est une polyarthrite inflammatoire distale symétrique. Les critères développés et validés par l'American College of Rheumatology (ACR) ont été utilisés dans de nombreuses études médicamenteuses nécessitant au moins quatre de ces sept critères de diagnostic (raideur matinale, arthrite de trois zones articulaires ou plus, arthrite des mains, arthrite, nodules rhumatoïdes et changements érosifs radiographiques classiques). Les études immunologiques incluent le facteur rhumatoïde positif (FR) et l'anticorps anti-peptide citrulliné cyclique (CCP).
• HTAP - Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) : les patients auront un diagnostic ferme avec un test de dépistage du VIH positif (c.-à-d. test immunologique de 4ème génération positif et test de confirmation positif tel que Western Blot ou test immunologique de différenciation des anticorps VIH-1/VIH-2) et géré par un spécialiste des maladies infectieuses/VIH. Ces patients ont des critères hémodynamiques d'HTAP présents, mais la seule association au bilan est la présence du VIH.