ALlogena kardiosfärhärledda stamceller (CDC) för pulmonell hypertoniterapi (ALPHA)

Patienter med IPAH, HPAH, PAH-CTD och PAH-HIV som uppfyller alla inklusions- och inga uteslutningskriterier kommer att registreras. En öppen fas 1a-studie (utvärdering av dosering och säkerhet) kommer att genomföras. Detta kommer att följas av en randomiserad dubbelblind placebokontrollerad fas 1b-studie efter en granskning av datasäkerhets- och övervakningsstyrelsen (DSMB) av en månads säkerhetsdata för alla fas 1a-personer. Alla patienter måste ha dokumenterad PAH diagnostiserad inom de senaste 5 åren och alla måste vara på stabila PAH-specifika medel i minst 4 månader.

De fyra olika etiologierna för pulmonell arteriell hypertension (PAH) som ingår i denna (IND) (IPAH, HPAH, PAH-CTD, PAH-HIV) kommer att diagnostiseras baserat på följande:

i) kliniska egenskaper och tester för att stödja en diagnos av PAH: diagnosen PAH kräver kateterisering av höger hjärta (RHC) för att bekräfta en hemodynamisk profil som är kompatibel med PAH. Detta inkluderar ett genomsnittligt lungartärtryck (PAP) ≥ än 25 mmHg i vila, med ett pulmonärt kapillärt kiltryck < 15 mmHg. (Om något förhöjt, bekräftas med LVEDP-mått som är vår vanliga standard för vård) och pulmonell vaskulär resistans (PVR) på > 3 träenheter. Dessutom bör det inte finnas några egenskaper som tyder på andra associationer för PAH (också inkluderade i grupp 1) eller bevis som tyder på PAH på grund av vänster hjärtsjukdom (Grupp 2), PH på grund av lungsjukdomar (Grupp 3), Kronisk tromboembolisk pulmonell hypertoni (Grupp 4) eller diverse störningar med oklar mekanism ii) kliniska egenskaper och tester för att stödja en specifik beteckning av varje delmängd av PAH:

• Idiopatisk PAH (IPAH): Detta är en uteslutningsdiagnos där en fast diagnos av PAH ställs och det inte finns några andra etiologier eller samband som faller inom grupp 1
• Ärftlig PAH (HPAH): Denna diagnos baseras på en familjehistoria av PAH med eller utan en dokumenterad genetisk mutation associerad med PAH (som BMPR2-mutationer som finns hos upp till 75 % av HPAH-patienterna). Ingen annan PAH-förening är närvarande.

• PAH - Bindvävssjukdom (PAH-CTD): Dessa patienter har en bekräftad PAH-diagnos samt fasta bevis för att stödja en diagnos av en bindvävssjukdom. I REVEAL-registret stod sklerodermiassocierad PAH för 60 % av PAH-CTD. Alla PAH-CTD-fall kommer att remitteras av eller utvärderas av en reumatolog för att säkerställa en fast diagnos. Även om alla CTD kan kompliceras av PAH, beskrivs de vanligaste associationerna nedan.

  1. Sklerodermi (SSc): Vi använder ACR/EULAR-kriterierna för diagnos och klassificering av systemisk skleros. Patienter med SSc-APAH kan uppvisa drag av begränsad sklerodermi, såsom kalcinos, Reynauds, esofagusdysmotilitet, sklerodaktyli (med hudförtjockning av båda händernas fingrar som sträcker sig proximalt till de metakarpofalangeala lederna) och telangiektasi. Hos dem med begränsad sklerodermi är anticentromerantikroppar vanligtvis positiva. Hos patienter med diffus kutan sklerodermi kan även SSc-PAH ses. De uppvisar diffus hudförtjockning och uppstramning. Anti-topoisomerasantikroppar (anti Scl70) kan vara positiva men intressant nog är det mer sannolikt att deras frånvaro är associerad med PAH. Andra autoantikroppar som är associerade med en ökad risk för SSc-PAH inkluderar anti-U1-ribonukleoproteinantikroppar (RNP), nukleolärt mönster av antinukleär antikropp (nukleolär-ANA) och sällan antifosfolipidantikroppar.
  2. Systemisk Lupus Erythematosus (SLE): Vi använder klassificeringen Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), som kräver minst 4/17 kriterier inklusive minst 1 kliniskt kriterium och 1 immunologiskt kriterium eller biopsibeprövad lupusnefrit. Vid anamnes och fysisk undersökning är följande mycket suggestiva: Ljuskänsliga hudskador (malarutslag eller diskoida lesioner), smärtfria sår (orala eller nasala), drag av serosit, alopeci, Raynauds, artralgi/artrit (ofta migrerande) etc. Immunologiska antikroppsstudier som ingår i SLICC är: Positivt ANA, anti-dsDNA, anti-Sm, antifosfolipid, lågt komplement, positivt direkt Coombs-test.
  3. Blandad bindvävssjukdom (MCTD): Detta kännetecknas av överlappande egenskaper hos SLE, SSc och polymyosit (PM), såväl som höga titrar av anti-U1-ribonukleoprotein (RNP). Den gamla termen för detta är anti-extraherbart kärnprotein (anti-ENA).
  4. Reumatoid artrit (RA): RA är ett symmetriskt distalt inflammatoriskt polyartrittillstånd. Kriterierna som utvecklats och validerats av American College of Rheumatology (ACR) har använts i ett flertal läkemedelsstudier som kräver minst fyra av dessa sju kriterier för diagnos (morgonstelhet, artrit i tre eller flera ledområden, artrit i händerna, symmetrisk artrit, reumatoidknölar och klassiska radiografiska erosiva förändringar). Immunologiska studier inkluderar positiv reumatoid faktor (RF) och anti-cyklisk citrullinerad peptid (CCP) antikropp.
• PAH- Humant immunbristvirus (HIV): Patienter kommer att ha en fast diagnos med positiva HIV-tester (dvs. positiv 4:e generationens immunanalys och positiva bekräftande tester såsom Western Blot eller HIV-1/HIV-2 antikroppsdifferentieringsimmunanalys) och hanteras av en infektionssjukdom/hiv-specialist. Dessa patienter har hemodynamiska kriterier för PAH närvarande, men det enda sambandet vid upparbetning är förekomsten av HIV.