Células-Tronco Alogenéticas Derivadas de Cardiosfera (CDCs) para Terapia de Hipertensão Pulmonar (ALPHA)

Pacientes com HAPI, HPAH, HAP-CTD e HAP-HIV que satisfaçam todos os critérios de inclusão e nenhum critério de exclusão serão inscritos. Um estudo de fase 1a de rótulo aberto (avaliação de dosagem e segurança) será conduzido. Isso será seguido por um estudo de Fase 1b randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, após a revisão do Conselho de Monitoramento e Segurança de Dados (DSMB) dos dados de segurança de um mês para todos os indivíduos da Fase 1a. Todos os pacientes devem ter HAP documentada diagnosticada nos últimos 5 anos e todos precisam estar em uso estável de agentes específicos de HAP por pelo menos 4 meses.

As 4 etiologias diferentes de Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP) incluídas neste (IND) (HAPI, HPAH, PAH-CTD, PAH-HIV) serão diagnosticadas com base no seguinte:

i) características clínicas e testes para apoiar o diagnóstico de HAP: o diagnóstico de HAP requer cateterismo cardíaco direito (CCR) para confirmar um perfil hemodinâmico compatível com HAP. Isso inclui uma pressão média da artéria pulmonar (PAP) ≥ 25 mmHg em repouso, com uma pressão capilar pulmonar < 15 mmHg. (Se ligeiramente elevado, confirmará com a medida de PDFVE como é nosso padrão de tratamento usual) e resistência vascular pulmonar (RVP) de > 3 unidades de Wood. Além disso, não deve haver características que sugiram outras associações para HAP (também incluídas no Grupo 1) ou evidências que sugiram HAP devido a doença cardíaca esquerda (Grupo 2), HP devido a doenças pulmonares (Grupo 3), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (Grupo 4) ou distúrbios diversos de mecanismo incerto ii) características clínicas e testes para apoiar uma designação específica de cada subconjunto de HAP:

• HAP idiopática (HAPI): Este é um diagnóstico de exclusão em que é feito um diagnóstico firme de HAP e não há outras etiologias ou associações determinadas que se enquadrem no Grupo 1
• HAP hereditária (HPAH): Este diagnóstico é baseado em uma história familiar de HAP com ou sem uma mutação genética documentada associada à HAP (como mutações BMPR2 que estão presentes em até 75% dos pacientes com HPAH). Nenhuma outra associação de HAP está presente.

• HAP - Doença do Tecido Conjuntivo (PAH-CTD): Esses pacientes têm um diagnóstico confirmado de HAP, bem como evidências sólidas para apoiar o diagnóstico de uma doença do tecido conjuntivo. No registro REVEAL, a HAP associada à esclerodermia representou 60% da HAP-DTC. Todos os casos de PAH-CTD serão encaminhados ou avaliados por um reumatologista para garantir um diagnóstico firme. Embora todos os CTDs possam ser complicados pela HAP, as associações mais comuns são descritas abaixo.

  1. Esclerodermia (SSc): Usamos os critérios ACR/EULAR para o diagnóstico e classificação da esclerose sistêmica. Pacientes com SSc-APAH podem apresentar características de esclerodermia limitada, como calcinose, Reynaud, dismotilidade esofágica, esclerodactilia (com espessamento da pele dos dedos de ambas as mãos estendendo-se proximalmente às articulações metacarpofalângicas) e telangiectasia. Naqueles com esclerodermia limitada, os anticorpos anticentrômeros geralmente são positivos. Em pacientes com esclerodermia cutânea difusa, a SSc-PAH também pode ser observada. Eles exibem espessamento e endurecimento difuso da pele. Anticorpos anti-topoisomerase (anti Scl70) podem ser positivos, mas, curiosamente, é mais provável que sua ausência esteja associada à HAP. Outros autoanticorpos que estão associados a um risco aumentado de SSc-PAH incluem anticorpos anti-U1-ribonucleoproteína (RNP), padrão nucleolar de anticorpo antinuclear (nucleolar-ANA) e, raramente, anticorpos antifosfolípides.
  2. Lupus Eritematoso Sistêmico (LES): Usamos a classificação Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), que requer pelo menos 4/17 critérios, incluindo pelo menos 1 critério clínico e 1 critério imunológico ou nefrite lúpica comprovada por biópsia. Na história e no exame físico, os seguintes são altamente sugestivos: lesões cutâneas fotossensíveis (rash malar ou lesões discóides), úlceras indolores (orais ou nasais), características de serosite, alopecia, Raynaud, artralgia/artrite (muitas vezes migratória) etc. os estudos de anticorpos incluídos no SLICC são: ANA positivo, anti-dsDNA, anti-Sm, antifosfolipídio, complemento baixo, teste de Coombs direto positivo.
  3. Doença Mista do Tecido Conjuntivo (MCTD): É caracterizada por características sobrepostas de LES, ES e polimiosite (PM), bem como altos títulos de ribonucleoproteína anti-U1 (RNP). O termo antigo para isso é proteína nuclear anti-extraível (anti-ENA).
  4. Artrite reumatoide (AR): A AR é uma condição de poliartrite inflamatória distal simétrica. Os critérios desenvolvidos e validados pelo American College of Rheumatology (ACR) têm sido usados ​​em numerosos estudos de drogas que requerem pelo menos quatro desses sete critérios para diagnóstico (rigidez matinal, artrite de três ou mais áreas articulares, artrite das mãos, artrite, nódulos reumatóides e alterações erosivas radiográficas clássicas). Os estudos imunológicos incluem fator reumatoide (FR) positivo e anticorpo antipeptídeo citrulinado (CCP) cíclico.
• PAH- Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV): Os pacientes terão um diagnóstico firme com teste de HIV positivo (ou seja, imunoensaio positivo de 4ª geração e teste confirmatório positivo, como Western Blot ou imunoensaio de diferenciação de anticorpos HIV-1/HIV-2) e administrado por um especialista em doenças infecciosas/HIV. Esses pacientes apresentam critérios hemodinâmicos para HAP, mas a única associação na investigação é a presença de HIV.