ALLogeniczne komórki macierzyste pochodzące z kardiosfery (CDC) do terapii nadciśnienia płucnego (ALPHA)

Pacjenci z IPAH, HPAH, PAH-CTD i PAH-HIV spełniający wszystkie kryteria włączenia i niewykluczenia zostaną włączeni. Przeprowadzone zostanie otwarte badanie fazy 1a (oceniające dawkowanie i bezpieczeństwo). Następnie nastąpi randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy 1b po dokonaniu przeglądu przez Radę ds. Bezpieczeństwa i Monitorowania Danych (DSMB) jednomiesięcznych danych dotyczących bezpieczeństwa dla wszystkich uczestników fazy 1a. Wszyscy pacjenci muszą mieć udokumentowane rozpoznanie PAH w ciągu ostatnich 5 lat i wszyscy muszą być na stabilnym poziomie podstawowym leków swoistych dla PAH przez co najmniej 4 miesiące.

4 różne etiologie tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH) uwzględnione w tym (IND) (IPAH, HPAH, PAH-CTD, PAH-HIV) zostaną zdiagnozowane na podstawie:

i) cechy kliniczne i testy wspierające rozpoznanie PAH: rozpoznanie PAH wymaga cewnikowania prawego serca (RHC) w celu potwierdzenia profilu hemodynamicznego zgodnego z PAH. Obejmuje to średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (PAP) ≥ 25 mmHg w spoczynku, z ciśnieniem zaklinowania w kapilarach płucnych < 15 mmHg. (Jeśli jest nieznacznie podwyższony, zostanie potwierdzony pomiarem LVEDP zgodnie z naszym zwykłym standardem opieki) i płucnym oporem naczyniowym (PVR) > 3 jednostek Wooda. Ponadto nie powinno być żadnych cech sugerujących inne powiązania PAH (również w grupie 1) ani dowodów sugerujących PAH z powodu choroby lewego serca (grupa 2), PH z powodu chorób płuc (grupa 3), przewlekłego zakrzepowo-zatorowego nadciśnienia płucnego (Grupa 4) lub różne zaburzenia o niejasnym mechanizmie ii) cechy kliniczne i testy potwierdzające specyficzne oznaczenie każdego podzbioru PAH:

• Idiopatyczne PAH (IPAH): Jest to diagnoza z wykluczeniem, w której postawiono stanowczą diagnozę PAH i nie ustalono innych etiologii ani powiązań, które można by zaliczyć do grupy 1
• Dziedziczne PAH (HPAH): Rozpoznanie to opiera się na rodzinnym wywiadzie PAH z lub bez udokumentowanej mutacji genetycznej związanej z PAH (takiej jak mutacje BMPR2, które występują u 75% pacjentów z HPAH). Żadne inne stowarzyszenie PAH nie jest obecne.

• PAH – choroba tkanki łącznej (PAH-CTD): u tych pacjentów potwierdzono rozpoznanie PAH oraz niezbite dowody potwierdzające rozpoznanie choroby tkanki łącznej. W rejestrze REVEAL PAH związane z twardziną odpowiadało za 60% PAH-CTD. Wszystkie przypadki PAH-CTD będą kierowane lub oceniane przez reumatologa, aby zapewnić jednoznaczną diagnozę. Chociaż PAH może komplikować wszystkie CTD, poniżej opisano najczęstsze skojarzenia.

  1. Twardzina skóry (SSc): Stosujemy kryteria ACR/EULAR do diagnozy i klasyfikacji twardziny układowej. Pacjenci z SSc-APAH mogą wykazywać cechy twardziny ograniczonej, takie jak wapnica, zespół Reynauda, ​​zaburzenia motoryki przełyku, sklerodaktylia (ze zgrubieniem skóry palców obu rąk rozciągającym się proksymalnie do stawów śródręczno-paliczkowych) i teleangiektazje. U osób z twardziną ograniczoną przeciwciała przeciwcentromerowe są zwykle dodatnie. U pacjentów z rozlaną twardziną skóry można również zaobserwować SSc-PAH. Charakteryzują się rozproszonym zgrubieniem i napięciem skóry. Przeciwciała przeciwko topoizomerazie (anty Scl70) mogą być dodatnie, ale co ciekawe, ich brak jest bardziej prawdopodobny w związku z PAH. Inne autoprzeciwciała, które są związane ze zwiększonym ryzykiem SSc-PAH, obejmują przeciwciała przeciwko rybonukleoproteinie U1 (RNP), wzór jąderkowy przeciwciała przeciwjądrowego (jąderko-ANA) i rzadko przeciwciała antyfosfolipidowe.
  2. Toczeń rumieniowaty układowy (SLE): Używamy klasyfikacji Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), która wymaga co najmniej 4/17 kryteriów, w tym co najmniej 1 kryterium klinicznego i 1 kryterium immunologicznego lub potwierdzonego biopsją toczniowego zapalenia nerek. Na podstawie wywiadu i badania fizykalnego wysoce sugestywne są: światłoczułe zmiany skórne (wysypka na policzkach lub zmiany krążkowate), bezbolesne owrzodzenia (w jamie ustnej lub nosie), cechy zapalenia błony surowiczej, łysienie, zespół Raynauda, ​​bóle stawów/zapalenie stawów (często wędrujące) itp. badania przeciwciał uwzględnione w SLICC to: dodatni ANA, anty-dsDNA, anty-Sm, antyfosfolipidowy, niski poziom dopełniacza, dodatni bezpośredni test Coombsa.
  3. Mieszana choroba tkanki łącznej (MCTD): Charakteryzuje się nakładającymi się cechami SLE, SSc i zapalenia wielomięśniowego (PM), jak również wysokimi mianami anty-U1 rybonukleoproteiny (RNP). Starym terminem na to jest antyekstrakcyjne białko jądrowe (anty-ENA).
  4. Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS): RZS jest symetrycznym dystalnym zapaleniem wielostawowym. Kryteria opracowane i zatwierdzone przez American College of Rheumatology (ACR) zostały wykorzystane w licznych badaniach nad lekami, które wymagają co najmniej czterech z tych siedmiu kryteriów do rozpoznania (sztywność poranna, zapalenie stawów trzech lub więcej obszarów stawów, zapalenie stawów rąk, symetryczne zapalenie stawów, guzki reumatoidalne i klasyczne radiologiczne zmiany erozyjne). Badania immunologiczne obejmują pozytywny czynnik reumatoidalny (RF) i przeciwciała przeciw cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi (CCP).
• PAH — ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV): u pacjentów zostanie postawiona jednoznaczna diagnoza z pozytywnym wynikiem testu na obecność wirusa HIV (tj. pozytywny wynik testu immunologicznego 4. Pacjenci ci mają hemodynamiczne kryteria obecności PAH, ale jedynym powiązaniem w badaniu jest obecność wirusa HIV.