Allogene uit de cardiosfeer afgeleide stamcellen (CDC's) voor pulmonale hypertensietherapie (ALPHA)

Patiënten met IPAH, HPAH, PAH-CTD en PAH-HIV die aan alle inclusie- en geen exclusiecriteria voldoen, zullen worden ingeschreven. Er zal een open-label fase 1a-onderzoek (waarbij dosering en veiligheid worden geëvalueerd) worden uitgevoerd. Dit wordt gevolgd door een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 1b-studie na beoordeling door de Data Safety and Monitoring Board (DSMB) van de veiligheidsgegevens van een maand voor alle fase 1a-proefpersonen. Bij alle patiënten moet de PAH-diagnose in de afgelopen 5 jaar gedocumenteerd zijn en ze moeten allemaal gedurende ten minste 4 maanden op een stabiele achtergrond PAH-specifieke middelen hebben gebruikt.

De 4 verschillende etiologieën van pulmonale arteriële hypertensie (PAH) opgenomen in deze (IND) (IPAH, HPAH, PAH-CTD, PAH-HIV) zullen worden gediagnosticeerd op basis van het volgende:

i) klinische kenmerken en tests ter ondersteuning van een diagnose van PAH: de diagnose van PAH vereist rechterhartkatheterisatie (RHC) om een ​​hemodynamisch profiel te bevestigen dat compatibel is met PAH. Dit omvat een gemiddelde pulmonale arteriële druk (PAP) ≥ dan 25 mmHg in rust, met een pulmonale capillaire wiggedruk < 15 mmHg. (Indien enigszins verhoogd, zal worden bevestigd met LVEDP-meting, zoals onze gebruikelijke zorgstandaard is) en pulmonale vasculaire weerstand (PVR) van > 3 Wood-eenheden. Bovendien mogen er geen kenmerken zijn die wijzen op andere verbanden met PAH (ook opgenomen in Groep 1) of bewijs dat PAH suggereert als gevolg van linkerhartziekte (Groep 2), PH als gevolg van longziekten (Groep 3), Chronische trombo-embolische pulmonale hypertensie (Groep 4) of diverse aandoeningen met onduidelijk mechanisme ii) klinische kenmerken en tests ter ondersteuning van een specifieke aanduiding van elke subgroep van PAH:

• Idiopathische PAH (IPAH): Dit is een diagnose van uitsluiting waarbij een stevige diagnose van PAH wordt gesteld en er geen andere etiologieën of associaties zijn vastgesteld die in Groep 1 vallen
• Erfelijke PAH (HPAH): Deze diagnose is gebaseerd op een familiegeschiedenis van PAH met of zonder een gedocumenteerde genetische mutatie geassocieerd met PAH (zoals BMPR2-mutaties die aanwezig zijn bij tot 75% van de HPAH-patiënten). Er is geen andere PAK-vereniging aanwezig.

• PAH - Connective Tissue Disease (PAH-CTD): Deze patiënten hebben een bevestigde diagnose van PAH en ook stevig bewijs om een ​​diagnose van een bindweefselziekte te ondersteunen. In het REVEAL-register vertegenwoordigde sclerodermie-geassocieerde PAH 60% van de PAH-CTD. Alle gevallen van PAH-CTD worden doorverwezen door of beoordeeld door een reumatoloog om een ​​definitieve diagnose te stellen. Hoewel alle CTD's kunnen worden gecompliceerd door PAH, worden de meest voorkomende associaties hieronder beschreven.

  1. Sclerodermie (SSc): We gebruiken de ACR/EULAR-criteria voor de diagnose en classificatie van systemische sclerose. Patiënten met SSc-APAH kunnen kenmerken vertonen van beperkte sclerodermie, zoals calcinose, Reynaud's, slokdarmdysmotiliteit, sclerodactylie (met huidverdikking van de vingers van beide handen die zich proximaal van de metacarpofalangeale gewrichten uitstrekken) en teleangiëctasie. Bij mensen met beperkte sclerodermie zijn anticentromere antilichamen gewoonlijk positief. Bij patiënten met diffuse cutane sclerodermie kan ook SSc-PAH worden gezien. Ze vertonen diffuse verdikking en verstrakking van de huid. Anti-topoisomerase-antilichamen (anti-Scl70) kunnen positief zijn, maar interessant genoeg is hun afwezigheid waarschijnlijker geassocieerd met PAH. Andere auto-antilichamen die geassocieerd zijn met een verhoogd risico op SSc-PAH omvatten anti-U1-ribonucleoproteïne-antilichamen (RNP), nucleolair patroon van anti-nucleaire antilichamen (nucleolaire-ANA) en zelden antifosfolipide-antilichamen.
  2. Systemische Lupus Erythematosus (SLE): We gebruiken de classificatie van Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), die ten minste 4/17 criteria vereist, waaronder ten minste 1 klinisch criterium en 1 immunologisch criterium of door biopsie bewezen lupus nefritis. Bij anamnese en lichamelijk onderzoek zijn de volgende zeer suggestief: lichtgevoelige huidlaesies (malar uitslag of discoïde laesies), pijnloze zweren (oraal of nasaal), kenmerken van serositis, alopecia, Raynaud's, artralgie/artritis (vaak migrerend) enz. Immunologisch antilichaamonderzoeken opgenomen in SLICC zijn: positieve ANA, anti-dsDNA, anti-Sm, antifosfolipiden, laag complement, positieve directe Coombs-test.
  3. Mixed Connective Tissue Disease (MCTD): Dit wordt gekenmerkt door overlappende kenmerken van SLE, SSc en polymyositis (PM), evenals hoge titers van anti-U1 ribonucleoproteïne (RNP). De oude term hiervoor is anti-extraheerbaar nucleair eiwit (anti-ENA).
  4. Reumatoïde artritis (RA): RA is een symmetrische distale inflammatoire polyartritis-aandoening. De criteria ontwikkeld en gevalideerd door het American College of Rheumatology (ACR) zijn gebruikt in tal van geneesmiddelenstudies die ten minste vier van deze zeven criteria vereisen voor diagnose (ochtendstijfheid, artritis van drie of meer gewrichtsgebieden, artritis van de handen, symmetrische artritis, reumatoïde knobbeltjes en klassieke radiografische erosieve veranderingen). Immunologische studies omvatten positieve reumafactor (RF) en anticyclisch gecitrullineerd peptide (CCP) antilichaam.
• PAH - Humaan Immunodeficiëntie Virus (HIV): Patiënten zullen een stevige diagnose hebben met een positieve HIV-test (d.w.z. positieve 4e generatie immunoassay en positieve bevestigende testen zoals Western Blot of HIV-1/HIV-2 antilichaam differentiatie immunoassay) en beheerd door een infectieziekte/HIV-specialist. Deze patiënten hebben hemodynamische criteria voor PAH aanwezig, maar de enige associatie bij opwerking is de aanwezigheid van HIV.