Células madre derivadas de cardiosfera alogénicas (CDC) para la terapia de hipertensión pulmonar (ALPHA)

Se inscribirán pacientes con HAPI, HPAH, PAH-CTD y PAH-VIH que cumplan todos los criterios de inclusión y ninguno de exclusión. Se llevará a cabo un estudio abierto de fase 1a (que evalúa la dosis y la seguridad). A esto le seguirá un estudio de Fase 1b aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo después de la revisión de la Junta de Monitoreo y Seguridad de Datos (DSMB) de los datos de seguridad de un mes para todos los sujetos de la Fase 1a. Todos los pacientes deben tener un diagnóstico documentado de PAH en los últimos 5 años y todos deben estar en antecedentes estables con agentes específicos para PAH durante al menos 4 meses.

Las 4 etiologías diferentes de Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) incluidas en esta (IND) (HAPI, HAPH, PAH-CTD, PAH-VIH) se diagnosticarán en base a lo siguiente:

i) características clínicas y pruebas para respaldar un diagnóstico de HAP: el diagnóstico de HAP requiere un cateterismo cardíaco derecho (CCD) para confirmar un perfil hemodinámico compatible con HAP. Esto incluye una presión arterial pulmonar (PAP) media ≥ de 25 mmHg en reposo, con una presión de enclavamiento capilar pulmonar < 15 mmHg. (Si está ligeramente elevado, se confirmará con la medida LVEDP como es nuestro estándar de atención habitual) y resistencia vascular pulmonar (PVR) de> 3 unidades de Wood. Además, no debe haber características que sugieran otras asociaciones para HAP (también incluidas en el Grupo 1) o evidencia que sugiera HAP debida a enfermedad cardíaca izquierda (Grupo 2), HP debida a enfermedades pulmonares (Grupo 3), Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (Grupo 4) o trastornos diversos de mecanismo poco claro ii) características clínicas y pruebas para respaldar una designación específica de cada subconjunto de PAH:

• HAP idiopática (HAPI): Este es un diagnóstico de exclusión en el que se realiza un diagnóstico firme de HAP y no se determinan otras etiologías o asociaciones que se encuadren en el Grupo 1
• PAH hereditaria (HPAH): este diagnóstico se basa en antecedentes familiares de PAH con o sin una mutación genética documentada asociada con PAH (como mutaciones en BMPR2 que están presentes en hasta el 75 % de los pacientes con HPAH). No hay otra asociación de HAP presente.

• PAH - Enfermedad del tejido conectivo (PAH-CTD): estos pacientes tienen un diagnóstico confirmado de PAH, así como evidencia firme para respaldar un diagnóstico de una enfermedad del tejido conectivo. En el registro REVEAL, la PAH asociada a la esclerodermia representó el 60 % de la PAH-CTD. Todos los casos de PAH-CTD serán remitidos o evaluados por un reumatólogo para garantizar un diagnóstico firme. Si bien todos los CTD pueden complicarse con PAH, las asociaciones más comunes se describen a continuación.

  1. Esclerodermia (SSc): Utilizamos los criterios ACR/EULAR para el diagnóstico y clasificación de la esclerosis sistémica. Los pacientes con SSc-APAH pueden presentar características de esclerodermia limitada, como calcinosis, síndrome de Reynaud, dismotilidad esofágica, esclerodactilia (con engrosamiento de la piel de los dedos de ambas manos que se extiende proximal a las articulaciones metacarpofalángicas) y telangiectasia. En aquellos con esclerodermia limitada, los anticuerpos anticentrómero suelen ser positivos. En pacientes con esclerodermia cutánea difusa, también se puede observar SSc-PAH. Presentan un engrosamiento y endurecimiento difuso de la piel. Los anticuerpos anti-topoisomerasa (anti Scl70) pueden ser positivos pero, curiosamente, es más probable que su ausencia se asocie con PAH. Otros autoanticuerpos que están asociados con un mayor riesgo de SSc-PAH incluyen anticuerpos anti-U1-ribonucleoproteína (RNP), patrón nucleolar de anticuerpo antinuclear (nucleolar-ANA) y, rara vez, anticuerpos antifosfolípidos.
  2. Lupus eritematoso sistémico (SLE): Utilizamos la clasificación de Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), que requiere al menos 4/17 criterios que incluyen al menos 1 criterio clínico y 1 criterio inmunológico o nefritis lúpica comprobada por biopsia. En la historia clínica y el examen físico, los siguientes son muy sugestivos: lesiones cutáneas fotosensibles (erupción malar o lesiones discoides), úlceras indoloras (orales o nasales), características de serositis, alopecia, síndrome de Raynaud, artralgia/artritis (a menudo migratoria), etc. Los estudios de anticuerpos incluidos en SLICC son: ANA positivo, anti-dsDNA, anti-Sm, antifosfolípido, complemento bajo, prueba de Coombs directa positiva.
  3. Enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD): se caracteriza por características superpuestas de LES, SSc y polimiositis (PM), así como títulos elevados de ribonucleoproteína anti-U1 (RNP). El antiguo término para esto es proteína nuclear anti-extraíble (anti-ENA).
  4. Artritis reumatoide (AR): la AR es una afección de poliartritis inflamatoria distal simétrica. Los criterios desarrollados y validados por el American College of Rheumatology (ACR) se han utilizado en numerosos estudios de fármacos que requieren al menos cuatro de estos siete criterios para el diagnóstico (rigidez matutina, artritis de tres o más áreas articulares, artritis de las manos, simetría artritis, nódulos reumatoides y cambios erosivos radiográficos clásicos). Los estudios inmunológicos incluyen factor reumatoideo (FR) positivo y anticuerpos contra el péptido citrulinado cíclico (CCP).
• PAH- Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH): Los pacientes tendrán un diagnóstico firme con prueba de VIH positiva (es decir, inmunoensayo de cuarta generación positivo y prueba de confirmación positiva como Western Blot o inmunoensayo de diferenciación de anticuerpos VIH-1/VIH-2) y manejado por un especialista en enfermedades infecciosas/VIH. Estos pacientes tienen criterios hemodinámicos para PAH presentes, pero la única asociación en el estudio es la presencia de VIH.