ALlogeneic Cardiosphere-derived Stem Cells (CDCs) für die Therapie der pulmonalen Hypertonie (ALPHA)

Patienten mit IPAH, HPAH, PAH-CTD und PAH-HIV, die alle Einschluss- und keine Ausschlusskriterien erfüllen, werden aufgenommen. Es wird eine Open-Label-Studie der Phase 1a (Bewertung der Dosierung und Sicherheit) durchgeführt. Darauf folgt eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-1b-Studie nach Überprüfung der Datensicherheits- und Überwachungsbehörde (DSMB) der einmonatigen Sicherheitsdaten für alle Phase-1a-Probanden. Bei allen Patienten muss innerhalb der letzten 5 Jahre eine dokumentierte PAH diagnostiziert worden sein, und alle müssen mindestens 4 Monate lang auf stabilen Hintergrund-PAH-spezifischen Wirkstoffen stehen.

Die 4 verschiedenen Ätiologien der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH), die in dieser (IND) (IPAH, HPAH, PAH-CTD, PAH-HIV) enthalten sind, werden anhand der folgenden Diagnosen gestellt:

i) klinische Merkmale und Tests zur Unterstützung einer Diagnose von PAH: Die Diagnose von PAH erfordert eine Rechtsherzkatheterisierung (RHC), um ein mit PAH kompatibles hämodynamisches Profil zu bestätigen. Dazu gehört ein mittlerer Pulmonalarteriendruck (PAP) ≥ 25 mmHg in Ruhe mit einem pulmonalen Kapillarkeildruck < 15 mmHg. (Wenn leicht erhöht, wird mit LVEDP-Messung bestätigt, wie es unser üblicher Behandlungsstandard ist) und pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR) von > 3 Wood-Einheiten. Darüber hinaus sollten keine Merkmale vorhanden sein, die auf andere Assoziationen für PAH (ebenfalls in Gruppe 1 enthalten) hinweisen, oder Hinweise darauf, dass PAH aufgrund von Linksherzerkrankungen (Gruppe 2), PH aufgrund von Lungenerkrankungen (Gruppe 3), chronische thromboembolische pulmonale Hypertonie nahelegt (Gruppe 4) oder verschiedene Erkrankungen mit unklarem Mechanismus ii) klinische Merkmale und Tests zur Unterstützung einer spezifischen Bezeichnung jeder Untergruppe von PAH:

• Idiopathische PAH (IPAH): Dies ist eine Ausschlussdiagnose, bei der eine sichere PAH-Diagnose gestellt wird und keine anderen Ätiologien oder Assoziationen festgestellt werden, die in Gruppe 1 fallen
• Heritable PAH (HPAH): Diese Diagnose basiert auf einer Familiengeschichte von PAH mit oder ohne einer dokumentierten genetischen Mutation, die mit PAH assoziiert ist (wie BMPR2-Mutationen, die bei bis zu 75 % der HPAH-Patienten vorhanden sind). Es gibt keine andere PAH-Vereinigung.

• PAH – Bindegewebserkrankung (PAH-CTD): Diese Patienten haben eine bestätigte PAH-Diagnose sowie eindeutige Beweise, die die Diagnose einer Bindegewebserkrankung stützen. Im REVEAL-Register machte Sklerodermie-assoziierte PAH 60 % der PAH-CTD aus. Alle PAH-CTD-Fälle werden von einem Rheumatologen überwiesen oder untersucht, um eine sichere Diagnose zu gewährleisten. Während alle CTDs durch PAH kompliziert werden können, werden die häufigsten Assoziationen unten beschrieben.

  1. Sklerodermie (SSc): Wir verwenden die ACR/EULAR-Kriterien für die Diagnose und Klassifizierung der systemischen Sklerose. Patienten mit SSc-APAH können Merkmale einer begrenzten Sklerodermie aufweisen, wie Kalzinose, Reynaud-Krankheit, Ösophagusdysmotilität, Sklerodaktylie (mit Hautverdickung an den Fingern beider Hände, die sich proximal zu den Metakarpophalangealgelenken erstrecken) und Teleangiektasien. Bei Patienten mit eingeschränkter Sklerodermie sind Antizentromer-Antikörper häufig positiv. Bei Patienten mit diffuser kutaner Sklerodermie kann auch SSc-PAH beobachtet werden. Sie zeigen eine diffuse Hautverdickung und -straffung. Anti-Topoisomerase-Antikörper (Anti-Scl70) können positiv sein, aber interessanterweise ist ihr Fehlen eher mit PAH assoziiert. Andere Autoantikörper, die mit einem erhöhten SSc-PAH-Risiko assoziiert sind, umfassen Anti-U1-Ribonukleoprotein-Antikörper (RNP), nukleoläre Muster antinukleärer Antikörper (nukleoläre ANA) und selten Antiphospholipid-Antikörper.
  2. Systemischer Lupus erythematodes (SLE): Wir verwenden die Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC)-Klassifikation, die mindestens 4/17 Kriterien erfordert, darunter mindestens 1 klinisches Kriterium und 1 immunologisches Kriterium oder durch Biopsie nachgewiesene Lupusnephritis. Anamnese und körperliche Untersuchung sind sehr aufschlussreich: Lichtempfindliche Hautläsionen (Malarausschlag oder diskoide Läsionen), schmerzlose Geschwüre (oral oder nasal), Merkmale einer Serositis, Alopezie, Raynaud-Krankheit, Arthralgie/Arthritis (oft wandernd) usw. Immunologisch In SLICC enthaltene Antikörperstudien sind: Positives ANA, Anti-dsDNA, Anti-Sm, Antiphospholipid, niedriges Komplement, positiver direkter Coombs-Test.
  3. Mixed Connective Tissue Disease (MCTD): Diese ist durch überlappende Merkmale von SLE, SSc und Polymyositis (PM) sowie durch hohe Titer von Anti-U1-Ribonukleoprotein (RNP) gekennzeichnet. Der alte Begriff dafür ist Anti-extrahierbares Kernprotein (Anti-ENA).
  4. Rheumatoide Arthritis (RA): RA ist eine symmetrische distale entzündliche Polyarthritis. Die vom American College of Rheumatology (ACR) entwickelten und validierten Kriterien wurden in zahlreichen Arzneimittelstudien verwendet, die mindestens vier dieser sieben Kriterien für die Diagnose erfordern (Morgensteifigkeit, Arthritis von drei oder mehr Gelenkbereichen, Arthritis der Hände, symmetrische Arthritis, Rheumaknoten und klassische radiologische erosive Veränderungen). Immunologische Studien umfassen einen positiven Rheumafaktor (RF) und Antikörper gegen antizyklische citrullinierte Peptide (CCP).
• PAH – Human Immunodeficiency Virus (HIV): Patienten haben eine sichere Diagnose mit positivem HIV-Test (d. h. positiver Immunoassay der 4. Generation und positive Bestätigungstests wie Western Blot oder HIV-1/HIV-2-Antikörper-Differenzierungs-Immunoassay) und von einem Spezialisten für Infektionskrankheiten/HIV durchgeführt. Bei diesen Patienten liegen hämodynamische Kriterien für PAH vor, aber die einzige Assoziation zur Aufarbeitung ist das Vorhandensein von HIV.