ALlogene kardiosfære-avledede stamceller (CDCs) for pulmonal hypertensjonsbehandling (ALPHA)

Pasienter med IPAH, HPAH, PAH-CTD og PAH-HIV som oppfyller alle inklusjonskriterier og ingen eksklusjonskriterier vil bli registrert. En åpen fase 1a-studie (som evaluerer dosering og sikkerhet) vil bli utført. Dette vil etterfølges av en randomisert dobbeltblind placebokontrollert fase 1b-studie etter Data Safety and Monitoring Board (DSMB) gjennomgang av en måneds sikkerhetsdata for alle fase 1a-personene. Alle pasienter må ha dokumentert PAH diagnostisert i løpet av de siste 5 årene, og alle må være på stabile PAH-spesifikke midler i minst 4 måneder.

De 4 forskjellige årsakene til pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) inkludert i denne (IND) (IPAH, HPAH, PAH-CTD, PAH-HIV) vil bli diagnostisert basert på følgende:

i) kliniske egenskaper og tester for å støtte en diagnose av PAH: diagnosen PAH krever kateterisering av høyre hjerte (RHC) for å bekrefte en hemodynamisk profil som er kompatibel med PAH. Dette inkluderer et gjennomsnittlig lungearterietrykk (PAP) ≥ enn 25 mmHg i hvile, med et pulmonært kapillært kiletrykk < 15 mmHg. (Hvis lett forhøyet, vil bekrefte med LVEDP-mål som er vår vanlige standard for omsorg) og pulmonal vaskulær motstand (PVR) på > 3 treenheter. I tillegg bør det ikke være noen funksjoner som foreslår andre assosiasjoner for PAH (også inkludert i gruppe 1) eller bevis som tyder på PAH på grunn av venstre hjertesykdom (gruppe 2), PH på grunn av lungesykdommer (gruppe 3), kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (Gruppe 4) eller diverse lidelser med uklar mekanisme ii) kliniske trekk og tester for å støtte en spesifikk betegnelse av hver undergruppe av PAH:

• Idiopatisk PAH (IPAH): Dette er en eksklusjonsdiagnose der det stilles en fast diagnose av PAH og det ikke er noen andre etiologier eller assosiasjoner som faller inn under gruppe 1
• Arvelig PAH (HPAH): Denne diagnosen er basert på en familiehistorie med PAH med eller uten en dokumentert genetisk mutasjon assosiert med PAH (som BMPR2-mutasjoner som er tilstede hos opptil 75 % av HPAH-pasientene). Ingen annen PAH-forening er til stede.

• PAH – Bindevevssykdom (PAH-CTD): Disse pasientene har en bekreftet PAH-diagnose samt sikre bevis for å støtte en diagnose av en bindevevssykdom. I REVEAL-registeret utgjorde sklerodermi-assosiert PAH 60 % av PAH-CTD. Alle PAH-CTD tilfeller vil bli henvist av eller evaluert av en revmatolog for å sikre en sikker diagnose. Mens alle CTD-er kan være komplisert av PAH, er de vanligste assosiasjonene beskrevet nedenfor.

  1. Sklerodermi (SSc): Vi bruker ACR/EULAR-kriteriene for diagnostisering og klassifisering av systemisk sklerose. Pasienter med SSc-APAH kan vise trekk ved begrenset sklerodermi, slik som kalsinose, Reynauds, esophageal dysmotilitet, sklerodaktyli (med hudfortykkelse av fingrene på begge hender som strekker seg proksimalt til de metacarpophalangeale leddene) og telangiektasi. Hos de med begrenset sklerodermi er antisentromere antistoffer vanligvis positive. Hos pasienter med diffus kutan sklerodermi kan man også se SSc-PAH. De viser diffus hudfortykkelse og oppstramming. Anti-topoisomerase-antistoffer (anti Scl70) kan være positive, men interessant nok er det mer sannsynlig at deres fravær er assosiert med PAH. Andre autoantistoffer som er assosiert med økt risiko for SSc-PAH inkluderer anti-U1-ribonukleoprotein-antistoffer (RNP), nukleolært mønster av anti-nukleært antistoff (nukleolært-ANA), og sjelden antifosfolipidantistoffer.
  2. Systemisk Lupus Erythematosus (SLE): Vi bruker klassifiseringen Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC), som krever minst 4/17 kriterier inkludert minst 1 klinisk kriterium og 1 immunologisk kriterium eller biopsi-påvist lupus nefritt. Ved anamnese og fysisk undersøkelse er følgende svært antydende: Lysfølsomme hudlesjoner (malarutslett eller diskoide lesjoner), smertefrie sår (orale eller nasale), trekk ved en serositt, alopecia, Raynauds, artralgi/artritt (ofte migrerende) osv. Immunologisk antistoffstudier inkludert i SLICC er: Positiv ANA, anti-dsDNA, anti-Sm, antifosfolipid, lav komplement, positiv direkte Coombs-test.
  3. Blandet bindevevssykdom (MCTD): Dette er preget av overlappende trekk ved SLE, SSc og polymyositt (PM), samt høye titere av anti-U1 ribonukleoprotein (RNP). Den gamle betegnelsen for dette er anti-ekstraherbart kjerneprotein (anti-ENA).
  4. Revmatoid artritt (RA): RA er en symmetrisk distal inflammatorisk polyartritttilstand. Kriteriene utviklet og validert av American College of Rheumatology (ACR) har blitt brukt i en rekke medikamentstudier som krever minst fire av disse syv kriteriene for diagnose (morgenstivhet, leddgikt i tre eller flere leddområder, leddgikt i hendene, symmetrisk leddgikt, revmatoidknuter og klassiske radiografiske erosive forandringer). Immunologiske studier inkluderer positiv revmatoid faktor (RF) og antisyklisk citrullinert peptid (CCP) antistoff.
• PAH- Human Immunodeficiency Virus (HIV): Pasienter vil ha en fast diagnose med positiv HIV-testing (dvs. positiv 4. generasjons immunanalyse og positiv bekreftende testing som Western Blot eller HIV-1/HIV-2 antistoffdifferensieringsimmunoassay) og administreres av en infeksjonssykdom/hiv-spesialist. Disse pasientene har hemodynamiske kriterier for PAH tilstede, men den eneste assosiasjonen ved opparbeiding er tilstedeværelsen av HIV.