Mechanismy pro individuální rozdíly u hypertenze v obstrukčním spánku (PISA-BP)

Snažíme se posoudit klinické determinanty a molekulární/genetické mechanismy, které jsou základem známých individuálních rozdílů v odpovědi BP na obstrukční spánkovou apnoe (OSA). To povede k personalizovanějšímu přístupu k řízení krevního tlaku u pacientů s OSA. Hypertenze je běžným důsledkem OSA. Studie na zvířatech s cyklickou intermitentní hypoxií ukazují, že hlavním mechanismem je pravděpodobně oxidační stres, ale roli může hrát také kardiovaskulární reakce na vzrušení. Ne všichni jedinci s OSA však mají hypertenzi. Nedávné metaanalýzy léčebných studií s OSA navíc ukazují velké individuální rozdíly v odpovědi BP. Největší pokles TK při terapii pozitivního tlaku v dýchacích cestách (PAP) u OSA je u pacientů s rezistentní hypertenzí, kteří užívají tři a více léků na TK. Tento projekt je zaměřen na stanovení základu těchto individuálních rozdílů v odpovědi TK na léčbu OSA a PAP. Pro Cíl 1 sestavíme čtyři skupiny subjektů s OSA s: 1) bez hypertenze; 2) kontrolovaná hypertenze pomocí léků a/nebo změn životního stylu; 3) nekontrolovaná hypertenze navzdory jednomu nebo dvěma antihypertenzním lékům; a 4) rezistentní hypertenze. Budeme hodnotit snížení TK pomocí terapie PAP, přičemž primárním koncovým bodem je průměrný noční (spánkový) arteriální TK. Predikce je taková, že skupina 4 bude vykazovat největší pokles TK i po kontrole relevantních kovariát, skupina 3 další největší pokles, zatímco skupiny 1 a 2 budou vykazovat minimální změny TK. Budou provedeny jak analýzy záměru léčit, tak analýzy podle protokolu, tj. analyzovat pouze ty subjekty, které měly adherenci k PAP ≥ 4 hodiny/den a dodržují léky. Všem subjektům se před a po 4 měsících terapie změří: izoprostany v moči a hladiny norepinefrinu v plazmě, aktivita reninu, aldosteron, oxidovaný LDL, endotelin-1 a zánětlivé biomarkery. V cíli 2 předpokládáme, že ti jedinci s vyšším krevním tlakem na začátku studie a nejvyšší odpovědí na léčbu PAP budou mít vyšší hladiny isoprostanů v moči a plazmatického norepinefrinu na začátku léčby a větší poklesy při léčbě. Studie na zvířatech ukazují, že klíčovým enzymem zprostředkujícím oxidační stres u OSA je nikotinamid adenindinukleotid fosfát-oxidáza (NADPH) oxidáza (NOX), zejména NOX2. Bude tedy také hodnocena aktivita NADPH oxidázy. Předpokládá se, že jedinci s největším poklesem TK při terapii PAP mají nejvyšší aktivitu tohoto enzymu na počátku studie. Jsou známy genetické varianty tohoto enzymu, které ovlivňují jeho strukturu/aktivitu. Individuální rozdíly by tedy mohly být výsledkem genetických variant. K vyřešení tohoto problému použijeme hloubkové sekvenování a vyhodnotíme varianty v 7 klíčových genech regulujících strukturu/aktivitu NOX2. Identifikované varianty genů budou souviset s odpověďmi BP a aktivitou NADPH oxidázy. V cíli 3 bude posouzena role vzrušení v reakci krevního tlaku na OSA pomocí nového měření reakce srdeční frekvence na vzrušení. Předpokládáme, že odezva srdeční frekvence na vzrušení bude souviset s TK a molekulárními výsledky Cílů 1 a 2. Konečně, vzhledem ke komplexnímu vztahu mezi OSA a BP, bude Cíl 4 využívat modelování strukturních rovnic k posouzení relativního dopadu různých biologické cesty.