Mekanismer for individuelle forskelle i hypertension i obstruktiv søvn (PISA-BP)

Vi søger at vurdere de kliniske determinanter og molekylære/genetiske mekanismer, der ligger til grund for kendte individuelle forskelle i BP-respons på obstruktiv søvnapnø (OSA). Dette vil resultere i en mere personlig tilgang til BP-behandling af OSA-patienter. Hypertension er en almindelig konsekvens af OSA. Dyreforsøg med cyklisk intermitterende hypoxi indikerer, at oxidativ stress sandsynligvis er hovedmekanismen, men kardiovaskulær respons på ophidselse kan også spille en rolle. Det er dog ikke alle personer med OSA, der har hypertension. Desuden viser nyere metaanalyser af behandlingsforsøg af OSA store individuelle forskelle i BP-respons. Det største fald i BP med positivt luftvejstryk (PAP) behandling for OSA er hos patienter med resistent hypertension, der tager tre eller flere BP-medicin. Dette projekt er fokuseret på at bestemme grundlaget for disse individuelle forskelle i BP-respons på OSA- og PAP-behandling. Til mål 1 vil vi samle fire grupper af OSA-personer med: 1) ingen hypertension; 2) kontrolleret hypertension på medicin og/eller livsstilsændringer; 3) ukontrolleret hypertension på trods af en eller to antihypertensive medicin; og 4) resistent hypertension. Vi vil vurdere reduktioner i BP med PAP-terapi med gennemsnitlig natlig (søvn) arteriel BP som det primære endepunkt. Forudsigelsen er, at gruppe 4 vil vise det største fald i BP, selv efter kontrol for relevante kovariater, gruppe 3 det næststørste fald, mens gruppe 1 og 2 vil vise minimale BP ændringer. Både intention-to-treat og pr-protokol-analyser, dvs. kun analyser af de forsøgspersoner, som havde PAP-adhærens på ≥ 4 timer/dag og følger medicin, vil blive udført. Alle forsøgspersoner vil få følgende målt før og efter 4 måneders behandling: urinisoprostaner og plasmaniveauer af noradrenalin, reninaktivitet, aldosteron, oxideret LDL, endothelin-1 og inflammatoriske biomarkører. I mål 2 antager vi, at de personer med højere BP ved baseline og det største BP-respons på PAP-terapi vil have højere niveauer af urinisoprostaner og plasmanoradrenalin ved baseline og større fald med terapi. Dyreforsøg viser, at nøgleenzymet, der medierer oxidativt stress i OSA, er nikotinamid-adenindinukleotid-phosphat-oxidase (NADPH)-oxidase (NOX), især NOX2. Således vil NADPH-oxidaseaktivitet også blive vurderet. Personer med det største fald i BP på PAP-terapi antages at have den højeste aktivitet af dette enzym ved baseline. Der er kendte genetiske varianter af dette enzym, som påvirker dets struktur/aktivitet. Således kan individuelle forskelle være resultatet af genetiske varianter. For at løse dette vil vi anvende dybdegående sekventering og evaluere varianter i 7 nøglegener, der regulerer NOX2-struktur/aktivitet. Identificerede genvarianter vil være relateret til BP-responser og til NADPH-oxidaseaktivitet. I mål 3 vil arousals rolle i BP-responsen på OSA blive vurderet ved hjælp af en ny måling af pulsrespons på arousal. Vi antager, at pulsresponsen på ophidselse vil være relateret til BP og molekylære resultater af mål 1 og 2. Endelig, givet det komplekse forhold mellem OSA og BP, vil mål 4 anvende strukturel ligningsmodellering til at vurdere den relative indvirkning af de forskellige biologiske veje.