Mechanismen voor individuele verschillen in hypertensie bij obstructieve slaap (PISA-BP)

We proberen de klinische determinanten en moleculaire / genetische mechanismen te beoordelen die ten grondslag liggen aan bekende individuele verschillen in BP-respons op obstructieve slaapapneu (OSA). Dit zal resulteren in een meer gepersonaliseerde benadering van de bloeddrukbehandeling van OSA-patiënten. Hypertensie is een veel voorkomend gevolg van OSA. Dierstudies met cyclische intermitterende hypoxie geven aan dat oxidatieve stress waarschijnlijk het belangrijkste mechanisme is, maar cardiovasculaire respons op opwinding kan ook een rol spelen. Niet alle personen met OSA hebben echter hypertensie. Bovendien tonen recente meta-analyses van behandelingsonderzoeken van OSA grote individuele verschillen in BP-respons. De grootste daling in BP met positive airway pressure (PAP)-therapie voor OSA is bij patiënten met resistente hypertensie die drie of meer BP-medicatie gebruiken. Dit project is gericht op het bepalen van de basis van deze individuele verschillen in BP-respons op OSA- en PAP-behandeling. Voor doel 1 zullen we vier groepen OSA-proefpersonen samenstellen met: 1) geen hypertensie; 2) gecontroleerde hypertensie op medicijnen en/of veranderingen in levensstijl; 3) ongecontroleerde hypertensie ondanks één of twee antihypertensiva; en 4) resistente hypertensie. We zullen verlagingen van BP beoordelen met PAP-therapie, waarbij de gemiddelde nachtelijke (slaap) arteriële BP het primaire eindpunt is. De voorspelling is dat groep 4 de grootste bloeddrukdaling zal laten zien, zelfs na controle voor relevante covariaten, groep 3 de volgende grootste daling, terwijl groepen 1 en 2 minimale bloeddrukveranderingen zullen laten zien. Er zullen zowel intent-to-treat-analyses als per-protocolanalyses worden uitgevoerd, d.w.z. er worden alleen die proefpersonen geanalyseerd die ≥ 4 uur/dag een PAP-therapietrouw hadden en therapietrouw zijn. Bij alle proefpersonen wordt het volgende gemeten voor en na 4 maanden therapie: urinaire isoprostanen en plasmaspiegels van norepinefrine, renine-activiteit, aldosteron, geoxideerd LDL, endotheline-1 en inflammatoire biomarkers. In doel 2 veronderstellen we dat die personen met een hogere bloeddruk bij baseline en de beste BP-respons op PAP-therapie hogere niveaus van urinaire isoprostanen en norepinefrine in het plasma zullen hebben bij baseline en grotere dalingen met therapie. Dierstudies tonen aan dat het belangrijkste enzym dat oxidatieve stress bij OSA medieert, nicotinamide-adenine-dinucleotide-fosfaat-oxidase (NADPH)-oxidase (NOX) is, in het bijzonder NOX2. De NADPH-oxidase-activiteit zal dus ook worden beoordeeld. Van personen met de grootste bloeddrukdalingen tijdens PAP-therapie wordt verondersteld dat ze de hoogste activiteit van dit enzym hebben bij aanvang. Er zijn genetische varianten van dit enzym bekend die de structuur/activiteit beïnvloeden. Zo kunnen individuele verschillen het gevolg zijn van genetische varianten. Om dit aan te pakken, zullen we diepgaande sequencing toepassen en varianten evalueren in 7 sleutelgenen die de structuur/activiteit van NOX2 reguleren. Geïdentificeerde genvarianten zullen verband houden met BP-responsen en met NADPH-oxidase-activiteit. In Aim 3 zal de rol van opwinding in de BP-respons op OSA worden beoordeeld met behulp van een nieuwe meting van de hartslagrespons op opwinding. We veronderstellen dat de hartslagrespons op opwinding gerelateerd zal zijn aan de BP en moleculaire uitkomsten van Doelstellingen 1 en 2. Ten slotte, gezien de complexe relatie tussen OSA en BP, zal Doel 4 structurele vergelijkingsmodellering gebruiken om de relatieve impact van de verschillende biologische paden.