Mecanismos para diferenças individuais na hipertensão no sono obstrutivo (PISA-BP)

Procuramos avaliar os determinantes clínicos e os mecanismos moleculares/genéticos subjacentes às diferenças individuais conhecidas na resposta da PA à apneia obstrutiva do sono (AOS). Isso resultará em uma abordagem mais personalizada para o gerenciamento da pressão arterial de pacientes com AOS. A hipertensão é uma consequência comum da AOS. Estudos em animais com hipóxia intermitente cíclica indicam que o estresse oxidativo é provavelmente o principal mecanismo, mas a resposta cardiovascular aos despertares também pode desempenhar um papel. No entanto, nem todos os indivíduos com AOS têm hipertensão. Além disso, meta-análises recentes de ensaios de tratamento da AOS mostram grandes diferenças individuais na resposta da PA. A maior queda na pressão arterial com terapia de pressão positiva nas vias aéreas (PAP) para AOS ocorre em pacientes com hipertensão resistente que tomam três ou mais medicamentos para pressão arterial. Este projeto está focado em determinar a base dessas diferenças individuais na resposta da PA ao tratamento de OSA e PAP. Para o Objetivo 1, montaremos quatro grupos de indivíduos com AOS com: 1) sem hipertensão; 2) hipertensão controlada com medicamentos e/ou modificações no estilo de vida; 3) hipertensão não controlada apesar de um ou dois medicamentos anti-hipertensivos; e 4) hipertensão resistente. Avaliaremos as reduções na PA com a terapia PAP, sendo a PA arterial média noturna (sono) o ponto final primário. A previsão é que o grupo 4 apresentará a maior queda na PA, mesmo após controlar as covariáveis ​​relevantes, o grupo 3 a próxima maior queda, enquanto os grupos 1 e 2 apresentarão alterações mínimas na PA. Serão realizadas análises por intenção de tratamento e por protocolo, ou seja, analisando apenas os indivíduos que tiveram adesão PAP ≥ 4 horas/dia e são aderentes à medicação. Todos os indivíduos terão o seguinte medido antes e após 4 meses de terapia: isoprostanos urinários e níveis plasmáticos de norepinefrina, atividade de renina, aldosterona, LDL oxidado, endotelina-1 e biomarcadores inflamatórios. No Objetivo 2, levantamos a hipótese de que os indivíduos com PA mais alta no início do estudo e a maior resposta da PA à terapia com PAP terão níveis mais altos de isoprostanos urinários e norepinefrina plasmática no início do estudo e maiores quedas com a terapia. Estudos em animais mostram que a principal enzima mediadora do estresse oxidativo na AOS é a nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato-oxidase (NADPH) oxidase (NOX), em particular a NOX2. Assim, a atividade da NADPH oxidase também será avaliada. Supõe-se que os indivíduos com as maiores quedas na PA na terapia com PAP tenham a atividade mais alta dessa enzima no início do estudo. Existem variantes genéticas conhecidas desta enzima que afetam a sua estrutura/atividade. Assim, as diferenças individuais podem ser o resultado de variantes genéticas. Para resolver isso, empregaremos sequenciamento em profundidade e avaliaremos variantes em 7 genes-chave que regulam a estrutura/atividade do NOX2. As variantes gênicas identificadas serão relacionadas às respostas da PA e à atividade da NADPH oxidase. No Objetivo 3, o papel dos despertares na resposta da PA à OSA será avaliado usando uma nova medição da resposta da frequência cardíaca ao despertar. Nossa hipótese é que a resposta da frequência cardíaca ao despertar estará relacionada à PA e aos resultados moleculares dos Objetivos 1 e 2. Finalmente, dada a complexa relação entre AOS e PA, o Objetivo 4 utilizará a modelagem de equações estruturais para avaliar o impacto relativo dos vários vias biológicas.