Mecanismos para las diferencias individuales en la hipertensión en el sueño obstructivo (PISA-BP)

Buscamos evaluar los determinantes clínicos y los mecanismos moleculares/genéticos subyacentes a las diferencias individuales conocidas en la respuesta de la PA a la apnea obstructiva del sueño (AOS). Esto dará como resultado un enfoque más personalizado para el manejo de la presión arterial de los pacientes con OSA. La hipertensión es una consecuencia común de la AOS. Los estudios en animales con hipoxia intermitente cíclica indican que el estrés oxidativo es probablemente el mecanismo principal, pero la respuesta cardiovascular a los despertares también puede desempeñar un papel. Sin embargo, no todas las personas con OSA tienen hipertensión. Además, metanálisis recientes de ensayos de tratamiento de AOS muestran diferencias individuales importantes en la respuesta de la PA. La mayor caída en la PA con la terapia de presión positiva en las vías respiratorias (PAP) para la AOS se presenta en pacientes con hipertensión resistente que toman tres o más medicamentos para la PA. Este proyecto se centra en determinar la base de estas diferencias individuales en la respuesta de la PA al tratamiento de AOS y PAP. Para el Objetivo 1, reuniremos cuatro grupos de sujetos con AOS con: 1) sin hipertensión; 2) hipertensión controlada con medicamentos y/o modificaciones en el estilo de vida; 3) hipertensión no controlada a pesar de uno o dos medicamentos antihipertensivos; y 4) hipertensión resistente. Evaluaremos las reducciones de la PA con el tratamiento con PAP, siendo la PA arterial media nocturna (del sueño) el criterio principal de valoración. La predicción es que el grupo 4 mostrará la caída más grande en la PA, incluso después de controlar las covariables relevantes, el grupo 3 la próxima caída más grande, mientras que los grupos 1 y 2 mostrarán cambios mínimos en la PA. Se realizarán análisis por intención de tratar y por protocolo, es decir, analizando solo aquellos sujetos que cumplieron con la PAP ≥ 4 horas/día y cumplen con la medicación. A todos los sujetos se les medirá lo siguiente antes y después de 4 meses de terapia: isoprostanos urinarios y niveles plasmáticos de norepinefrina, actividad de renina, aldosterona, LDL oxidada, endotelina-1 y biomarcadores inflamatorios. En el Objetivo 2, planteamos la hipótesis de que aquellos individuos con PA más alta al inicio y la mayor respuesta de PA a la terapia con PAP tendrán niveles más altos de isoprostanos urinarios y norepinefrina en plasma al inicio y mayores caídas con la terapia. Los estudios en animales muestran que la enzima clave que media el estrés oxidativo en la AOS es la nicotinamida adenina dinucleótido fosfato-oxidasa (NADPH) oxidasa (NOX), en particular NOX2. Por lo tanto, también se evaluará la actividad de NADPH oxidasa. Se supone que las personas con las caídas más grandes en la PA en la terapia de PAP tienen la actividad más alta de esta enzima al inicio del estudio. Se conocen variantes genéticas de esta enzima que afectan a su estructura/actividad. Así, las diferencias individuales podrían ser el resultado de variantes genéticas. Para abordar esto, emplearemos una secuenciación en profundidad y evaluaremos variantes en 7 genes clave que regulan la estructura/actividad de NOX2. Las variantes genéticas identificadas estarán relacionadas con las respuestas de la PA y con la actividad de la NADPH oxidasa. En el Objetivo 3, se evaluará el papel de los despertares en la respuesta de la PA a la AOS mediante una medición novedosa de la respuesta de la frecuencia cardíaca al despertar. Nuestra hipótesis es que la respuesta de la frecuencia cardíaca a la excitación estará relacionada con la PA y los resultados moleculares de los Objetivos 1 y 2. Finalmente, dada la compleja relación entre AOS y PA, el Objetivo 4 utilizará modelos de ecuaciones estructurales para evaluar el impacto relativo de los diversos vías biológicas.