Mechanismen für individuelle Unterschiede bei Bluthochdruck im obstruktiven Schlaf (PISA-BP)

Wir versuchen, die klinischen Determinanten und molekulargenetischen Mechanismen zu bewerten, die bekannten individuellen Unterschieden in der BP-Reaktion auf obstruktive Schlafapnoe (OSA) zugrunde liegen. Dies wird zu einem personalisierteren Ansatz für das BP-Management von OSA-Patienten führen. Bluthochdruck ist eine häufige Folge von OSA. Tierstudien mit zyklisch intermittierender Hypoxie weisen darauf hin, dass oxidativer Stress wahrscheinlich der Hauptmechanismus ist, aber auch die kardiovaskuläre Reaktion auf Erregung kann eine Rolle spielen. Allerdings haben nicht alle Personen mit OSA Bluthochdruck. Darüber hinaus zeigen neuere Metaanalysen von Behandlungsstudien zu OSA große individuelle Unterschiede in der BP-Reaktion. Der stärkste Blutdruckabfall bei OSA-Therapie mit positivem Atemwegsdruck (PAP) tritt bei Patienten mit resistenter Hypertonie auf, die drei oder mehr Blutdruckmedikamente einnehmen. Dieses Projekt konzentriert sich auf die Bestimmung der Grundlage dieser individuellen Unterschiede in der BP-Reaktion auf OSA- und PAP-Behandlung. Für Ziel 1 werden wir vier Gruppen von OSA-Probanden zusammenstellen mit: 1) keinem Bluthochdruck; 2) kontrollierter Bluthochdruck durch Medikamente und/oder Änderungen des Lebensstils; 3) unkontrollierter Bluthochdruck trotz ein oder zwei blutdrucksenkender Medikamente; und 4) resistenter Bluthochdruck. Wir werden die Senkung des Blutdrucks durch die PAP-Therapie bewerten, wobei der mittlere nächtliche (Schlaf-)arterielle Blutdruck der primäre Endpunkt ist. Die Vorhersage ist, dass Gruppe 4 den stärksten Blutdruckabfall zeigen wird, selbst nach Kontrolle relevanter Kovariaten, Gruppe 3 den nächstgrößten Abfall, während die Gruppen 1 und 2 minimale Blutdruckänderungen zeigen werden. Es werden sowohl Intent-to-treat- als auch Per-Protokoll-Analysen durchgeführt, d. h. es werden nur die Probanden analysiert, die eine PAP-Adhärenz von ≥ 4 Stunden/Tag hatten und sich an die Medikation halten. Bei allen Probanden wird vor und nach 4 Monaten Therapie Folgendes gemessen: Isoprostane im Urin und Plasmaspiegel von Norepinephrin, Reninaktivität, Aldosteron, oxidiertes LDL, Endothelin-1 und entzündliche Biomarker. In Ziel 2 stellen wir die Hypothese auf, dass die Personen mit höherem BD zu Studienbeginn und der stärksten BD-Reaktion auf die PAP-Therapie zu Studienbeginn höhere Konzentrationen an Isoprostanen im Urin und Plasma-Norepinephrin aufweisen und mit der Therapie stärker abfallen. Tierversuche zeigen, dass das Schlüsselenzym, das oxidativen Stress bei OSA vermittelt, Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat-Oxidase (NADPH)-Oxidase (NOX), insbesondere NOX2, ist. Daher wird auch die Aktivität der NADPH-Oxidase bewertet. Es wird angenommen, dass Personen mit den größten Blutdrucksenkungen unter PAP-Therapie die höchste Aktivität dieses Enzyms zu Studienbeginn aufweisen. Es gibt bekannte genetische Varianten dieses Enzyms, die seine Struktur/Aktivität beeinflussen. Daher könnten individuelle Unterschiede das Ergebnis genetischer Varianten sein. Um dies anzugehen, werden wir eine eingehende Sequenzierung durchführen und Varianten in 7 Schlüsselgenen bewerten, die die Struktur/Aktivität von NOX2 regulieren. Identifizierte Genvarianten werden mit BP-Antworten und mit NADPH-Oxidase-Aktivität in Beziehung stehen. In Ziel 3 wird die Rolle des Erwachens bei der Reaktion des Blutdrucks auf OSA unter Verwendung einer neuartigen Messung der Reaktion der Herzfrequenz auf das Erwachen bewertet. Wir nehmen an, dass die Reaktion der Herzfrequenz auf Erregung mit dem Blutdruck und den molekularen Ergebnissen der Ziele 1 und 2 zusammenhängt. Angesichts der komplexen Beziehung zwischen OSA und Blutdruck schließlich wird Ziel 4 die Strukturgleichungsmodellierung verwenden, um die relativen Auswirkungen der verschiedenen zu bewerten biologische Wege.