Mechanizmy różnic indywidualnych w nadciśnieniu w obturacyjnym śnie (PISA-BP)

Staramy się ocenić kliniczne determinanty i mechanizmy molekularne/genetyczne leżące u podstaw znanych indywidualnych różnic w odpowiedzi BP na obturacyjny bezdech senny (OSA). Spowoduje to bardziej spersonalizowane podejście do leczenia BP pacjentów z OSA. Nadciśnienie tętnicze jest częstą konsekwencją OSA. Badania na zwierzętach z cyklicznym przerywanym niedotlenieniem wskazują, że stres oksydacyjny jest prawdopodobnie głównym mechanizmem, ale odpowiedź układu sercowo-naczyniowego na pobudzenie może również odgrywać pewną rolę. Jednak nie wszystkie osoby z OBS mają nadciśnienie. Co więcej, niedawne metaanalizy prób leczenia OSA wskazują na duże indywidualne różnice w odpowiedzi BP. Największy spadek BP przy terapii dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (PAP) w przypadku OSA występuje u pacjentów z opornym nadciśnieniem tętniczym przyjmujących trzy lub więcej leków BP. Projekt ten koncentruje się na określeniu podstaw tych indywidualnych różnic w odpowiedzi BP na leczenie OSA i PAP. Dla Celu 1 zbierzemy cztery grupy pacjentów z OBS z: 1) bez nadciśnienia; 2) nadciśnienie tętnicze kontrolowane lekami i/lub modyfikacjami stylu życia; 3) niekontrolowane nadciśnienie pomimo jednego lub dwóch leków przeciwnadciśnieniowych; oraz 4) nadciśnienie oporne. Ocenimy redukcję BP za pomocą terapii PAP, przy czym głównym punktem końcowym będzie średnie nocne (w czasie snu) ciśnienie tętnicze. Przewiduje się, że grupa 4 wykaże największy spadek BP, nawet po uwzględnieniu odpowiednich zmiennych towarzyszących, grupa 3 następny największy spadek, podczas gdy grupy 1 i 2 wykażą minimalne zmiany BP. Zostaną przeprowadzone zarówno analizy zgodne z zamiarem leczenia, jak i zgodnie z protokołem, tj. analizowanie tylko tych pacjentów, którzy przestrzegali PAP przez ≥ 4 godziny dziennie i przestrzegają zaleceń lekarskich. U wszystkich pacjentów przed i po 4 miesiącach terapii zostaną zmierzone następujące parametry: izoprostany w moczu i poziomy norepinefryny w osoczu, aktywność reniny, aldosteron, utleniony LDL, endotelina-1 i biomarkery stanu zapalnego. W Celu 2 stawiamy hipotezę, że osoby z wyższym BP na początku badania i największą odpowiedzią BP na terapię PAP będą miały wyższy poziom izoprostanu w moczu i norepinefryny w osoczu na początku badania oraz większe spadki w trakcie terapii. Badania na zwierzętach pokazują, że kluczowym enzymem pośredniczącym w stresie oksydacyjnym w OSA jest oksydaza fosforanowa dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NADPH) (NOX), w szczególności NOX2. W związku z tym oceniana będzie również aktywność oksydazy NADPH. Przypuszcza się, że osoby z największymi spadkami BP podczas terapii PAP mają najwyższą aktywność tego enzymu na początku badania. Znane są warianty genetyczne tego enzymu, które wpływają na jego strukturę/aktywność. Zatem różnice indywidualne mogą być wynikiem wariantów genetycznych. Aby temu zaradzić, zastosujemy dogłębne sekwencjonowanie i ocenimy warianty w 7 kluczowych genach regulujących strukturę/aktywność NOX2. Zidentyfikowane warianty genów będą powiązane z odpowiedziami BP i aktywnością oksydazy NADPH. W Celu 3 rola pobudzeń w reakcji BP na OSA zostanie oceniona przy użyciu nowatorskiego pomiaru odpowiedzi częstości akcji serca na pobudzenie. Stawiamy hipotezę, że reakcja tętna na pobudzenie będzie związana z BP i wynikami molekularnymi Celów 1 i 2. Wreszcie, biorąc pod uwagę złożoną zależność między OSA i BP, Cel 4 wykorzysta modelowanie równań strukturalnych do oceny względnego wpływu różnych szlaki biologiczne.