Механизмы индивидуальных различий артериальной гипертензии при обструктивном сне (PISA-BP)

Мы стремимся оценить клинические детерминанты и молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе известных индивидуальных различий в реакции АД на синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС). Это приведет к более персонализированному подходу к лечению АД у пациентов с ОАС. Артериальная гипертензия является частым последствием СОАС. Исследования на животных с циклической прерывистой гипоксией показывают, что окислительный стресс, вероятно, является основным механизмом, но сердечно-сосудистая реакция на пробуждение также может играть роль. Однако не у всех людей с СОАС есть артериальная гипертензия. Более того, недавние мета-анализы исследований лечения СОАС показывают значительные индивидуальные различия в реакции АД. Наибольшее снижение АД при терапии СОАС с положительным давлением в дыхательных путях наблюдается у пациентов с резистентной гипертензией, принимающих три или более антигипертензивных препаратов. Этот проект направлен на определение основы этих индивидуальных различий в реакции АД на лечение ОАС и ЛАП. Для цели 1 мы соберем четыре группы пациентов с ОАС: 1) без гипертонии; 2) контролируемая артериальная гипертензия с помощью лекарств и/или изменения образа жизни; 3) неконтролируемая гипертензия, несмотря на один или два антигипертензивных препарата; и 4) резистентная гипертензия. Мы будем оценивать снижение АД при ПАП-терапии, при этом среднее ночное (во сне) артериальное АД будет основной конечной точкой. Прогноз состоит в том, что группа 4 продемонстрирует самое большое падение АД, даже после учета соответствующих ковариат, группа 3 будет следующим самым большим падением, в то время как группы 1 и 2 продемонстрируют минимальные изменения АД. Будут проводиться как анализ намерения лечить, так и анализ в соответствии с протоколом, т. е. анализ только тех субъектов, у которых приверженность PAP составляла ≥ 4 часов в день и они привержены лечению. У всех субъектов будут измеряться следующие показатели до и после 4 месяцев терапии: уровни изопростана в моче и уровни норадреналина в плазме, активность ренина, альдостерона, окисленных ЛПНП, эндотелина-1 и воспалительных биомаркеров. В цели 2 мы предполагаем, что люди с более высоким АД на исходном уровне и наибольшим ответом АД на ПАП-терапию будут иметь более высокие уровни изопростана в моче и норэпинефрина в плазме на исходном уровне и большее падение на фоне терапии. Исследования на животных показывают, что ключевым ферментом, опосредующим окислительный стресс при ОАС, является никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза (НАДФН) оксидаза (NOX), в частности NOX2. Таким образом, также будет оцениваться активность НАДФН-оксидазы. Предполагается, что люди с наибольшим падением АД на ПАП-терапии имеют самую высокую активность этого фермента на исходном уровне. Известны генетические варианты этого фермента, влияющие на его структуру/активность. Таким образом, индивидуальные различия могут быть результатом генетических вариантов. Чтобы решить эту проблему, мы будем использовать углубленное секвенирование и оценивать варианты в 7 ключевых генах, регулирующих структуру/активность NOX2. Идентифицированные варианты генов будут связаны с ответами BP и с активностью NADPH-оксидазы. В Задаче 3 роль возбуждения в реакции АД на ОАС будет оцениваться с использованием нового измерения реакции сердечного ритма на возбуждение. Мы предполагаем, что реакция частоты сердечных сокращений на возбуждение будет связана с АД и молекулярными результатами целей 1 и 2. Наконец, учитывая сложную взаимосвязь между ОАС и АД, цель 4 будет использовать моделирование структурными уравнениями для оценки относительного влияния различных факторов. биологические пути.